Комбинация препаратов обходит резистентность на моделях агрессивной детской нейробластомы

Открытие австралийских исследователей может привести к улучшению лечения детей с нейробластомой, раком, от которого в настоящее время страдают 9 из 10 молодых пациентов, у которых наблюдаются рецидивы. Команда из Института медицинских исследований Гарвана в Сиднее, Австралия, нашла комбинацию лекарств, которая может обойти клеточную защиту, развиваемую этими опухолями и приводящую к рецидиву.

В результатах, полученных на животных моделях и опубликовано сегодня в Достижения наукиДоцент Дэвид Краучер и его команда показали, что препарат, уже одобренный для лечения других видов рака, может вызвать гибель клеток нейробластомы альтернативными путями, когда обычные пути блокируются. Это открытие может привести к разработке более эффективных стратегий лечения детей, рак которых перестал реагировать на стандартную химиотерапию.

Нейробластома — наиболее распространенная солидная опухоль у детей вне головного мозга, развивающаяся из нервных клеток надпочечников над почками или вдоль позвоночника, грудной клетки, брюшной полости или таза. Обычно диагностируется у детей до 2 лет. В то время как у пациентов с низким риском заболевания наблюдаются отличные результаты, около половины пациентов диагностируют нейробластому высокого риска — агрессивную форму, при которой опухоли уже распространились. Из этих пациентов с высоким риском 15% не реагируют на первоначальное лечение, а у половины из тех, кто реагирует, рак возвращается.

Почему лечение перестает работать

Исследователи сначала выяснили, почему нейробластома становится устойчивой к лечению. Они изучили выращенные в лаборатории клетки нейробластомы и сравнили образцы опухолей у одних и тех же детей при постановке диагноза и после возвращения рака. Это позволило им отслеживать изменения, которые происходят по мере того, как рак развивает устойчивость.

Они обнаружили, что многие стандартные химиотерапевтические препараты используют один и тот же клеточный «переключатель», называемый путем JNK, который запускает гибель раковых клеток. При рецидивирующих опухолях этот переключатель часто перестает работать, а это означает, что лечение перестает быть эффективным.

«Найти способ преодолеть резистентное состояние рецидивирующих нейробластом высокого риска было главной целью моей лаборатории», — говорит доцент Краучер. «Эти опухоли могут быть очень устойчивыми к химиотерапии, и статистика, когда пациенты доходят до этой точки, разрушительна для семей. Находя лекарства, которые не зависят от пути JNK, мы все равно можем вызвать гибель раковых клеток, даже если этот обычный путь заблокирован».

Появился многообещающий препарат

В поисках методов лечения, которые не полагаются на это клеточное переключение, вызывающее гибель клеток, команда затем проверила большую коллекцию одобренных FDA лекарств с данными о педиатрической безопасности, стремясь найти те, которые можно было бы быстро адаптировать для клинического использования. Они определили ромидепсин, препарат, который в настоящее время используется для лечения некоторых лимфом, как особенно эффективный против клеток нейробластомы, независимо от того, работает путь JNK или нет.

В сотрудничестве с Институтом детского рака команда использовала животные модели рецидивирующей нейробластомы, чтобы проверить, может ли добавление ромидепсина к стандартной химиотерапии преодолеть резистентность.

В своих моделях они обнаружили, что новая комбинация снижает рост опухоли и увеличенное время выживания по сравнению со стандартным лечением, что указывает на более низкую устойчивость к лечению. Кроме того, в сочетании с ромидепсином более низкие дозы стандартной химиотерапии достигают того же эффекта уничтожения рака, что и более высокие дозы только химиотерапии. Это повышает вероятность снижения побочных эффектов при будущем лечении, что является важным фактором при лечении маленьких детей.

Следующие шаги: К клиническому применению

Хотя результаты лабораторных исследований обнадеживают, доцент Краучер говорит, что необходимы дополнительные исследования, прежде чем эти результаты можно будет применить к лечению пациентов. Сейчас его команда сосредоточена на оптимизации схем комбинированного лечения и методов его проведения с точки зрения безопасности и эффективности.

«Это большой шаг вперед, но следующей задачей будет работа над внедрением этих результатов в клинику», — говорит доцент Краучер. «Мы используем эти данные в качестве доказательства принципа разработки наилучших способов проведения такого лечения».

Ромидепсин уже одобрен для использования при других видах рака и прошел испытания на безопасность у детей, что потенциально может ускорить разработку препарата в качестве нового варианта лечения нейробластомы. Однако любое клиническое применение требует дальнейшего тестирования и клинические испытания установить безопасность и эффективность комбинации при нейробластоме.

«За каждой статистикой стоит чей-то близкий человек», — говорит доцент Краучер. «Понимание этих молекулярных механизмов дает нам надежду, что мы сможем разработать более эффективные методы лечения для пациентов и их семей, которые в настоящее время сталкиваются с ограниченными возможностями — и это то, что движет нами каждый день».