Болезнь Альцгеймера, от которой, как ожидается, в 2023 году в США заболеют около 6,7 миллиона пациентов, приводит к значительной потере клеток головного мозга. Но события, вызывающие гибель нейронов, плохо изучены.
Новое исследование Northwestern Medicine показывает, что РНК-интерференция может играть ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера. Впервые ученые идентифицировали короткие нити токсичных РНК, которые способствуют гибели клеток мозга и повреждению ДНК в мозге, страдающем болезнью Альцгеймера и стареющем мозге. По данным ученых, количество коротких цепей защитных РНК уменьшается с возрастом, что может привести к развитию болезни Альцгеймера.
Исследование также показало, что пожилые люди с превосходной памятью (известные как SuperAgers) имеют большее количество защитных коротких нитей РНК в клетках мозга. Суперэйджеры — это люди в возрасте 80 лет и старше, у которых объем памяти на 20–30 лет моложе.
Никто никогда не связывал активность РНК с болезнью Альцгеймера. Мы обнаружили, что в стареющих клетках мозга баланс между токсичными и защитными мРНК смещается в сторону токсичных».
Маркус Питер, автор исследования, профессор метаболизма рака Тома Д. Спайса в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета
Статья будет опубликована 18 января в Природные коммуникации.
Актуальность за пределами болезни Альцгеймера
Открытие Северо-Западного университета может иметь значение не только для болезни Альцгеймера. «Наши данные дают новое объяснение тому, почему почти при всех нейродегенеративных заболеваниях люди десятилетиями живут без симптомов, а затем болезнь начинает проявляться постепенно, поскольку клетки с возрастом теряют свою защиту», — сказал Питер.
Новый путь лечения
Результаты также указывают на новый способ лечения болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний.
Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим появлением бляшек бета-амилоида, тау-нейрофибриллярных клубков, рубцеванием и окончательной гибелью клеток головного мозга.
«Огромные инвестиции в открытие лекарства от болезни Альцгеймера были сосредоточены на двух механизмах: уменьшении нагрузки амилоидными бляшками в мозге (что является отличительной чертой диагностики болезни Альцгеймера и от 70 до 80% усилий) и предотвращении фосфорилирования тау или клубков», — Питер сказал. «Однако методы лечения, направленные на уменьшение количества амилоидных бляшек, еще не привели к эффективному лечению, которое хорошо переносится.
«Наши данные подтверждают идею о том, что стабилизация или увеличение количества защитных коротких РНК в мозге может стать совершенно новым подходом к остановке или замедлению болезни Альцгеймера или нейродегенерации в целом».
Такие лекарства существуют, сказал Питер, но их необходимо протестировать на животных моделях и усовершенствовать.
Следующим шагом в исследованиях Питера является определение на различных животных и клеточных моделях (а также в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера) точного вклада токсичных мРНК в гибель клеток, наблюдаемую при заболевании, и поиск лучших соединений, которые выборочно повышают уровень защитных мРНК или блокировать действие токсичных.
Что такое токсичные и защитные короткие РНК?
Вся наша генная информация хранится в форме ДНК в ядре каждой клетки. Чтобы превратить эту генную информацию в строительные блоки жизни, ДНК необходимо преобразовать в РНК, которая используется клеточным механизмом для производства белков. РНК необходима для большинства биологических функций.
Помимо этих длинных кодирующих РНК, существует большое количество коротких РНК (мРНК), которые не кодируют белки. У них есть и другие важные функции в клетке. Один класс таких мРНК подавляет длинные кодирующие РНК посредством процесса, называемого РНК-интерференцией, который приводит к подавлению активности белков, которые кодируют длинные РНК.
Питер и его коллеги теперь идентифицировали очень короткие последовательности, присутствующие в некоторых из этих мРНК, которые, если они присутствуют, могут убивать клетки, блокируя выработку белков, необходимых для выживания клеток, что приводит к их гибели. Их данные свидетельствуют о том, что эти токсичные мРНК участвуют в гибели нейронов, что способствует развитию болезни Альцгеймера.
Токсичные мРНК обычно ингибируются защитными мРНК. Один тип мРНК называется микроРНК. Хотя микроРНК играют множество важных регуляторных ролей в клетках, они также являются основным видом защитных мРНК. Они являются эквивалентом охранников, которые предотвращают попадание токсичных мРНК в клеточный механизм, осуществляющий интерференцию РНК. Но число охранников уменьшается с возрастом, что позволяет токсичным мРНК повреждать клетки.
Ключевые результаты
· Количество защитных мРНК снижается в стареющем мозге.
· Добавление обратно защитных микроРНК частично защищает клетки мозга, сконструированные для производства менее защитных мРНК от гибели клеток, вызванной фрагментами бета-амилоида (которые вызывают болезнь Альцгеймера).
· Усиление активности белка, который увеличивает количество защитных микроРНК, частично подавляет гибель клеток головного мозга, индуцированную фрагментами бета-амилоида, и полностью блокирует повреждение ДНК (также наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера).
Как проходило исследование:
Ученые проанализировали мозг мышей с болезнью Альцгеймера, мозг молодых и старых мышей, индуцированные нейроны, полученные из стволовых клеток нормальных людей (как молодых, так и пожилых) и пациентов с болезнью Альцгеймера, мозг группы пожилых людей старше 80 лет с объем памяти, эквивалентный индивидуумам от 50 до 60 лет, и многочисленные линии нейроноподобных клеток человеческого мозга, обработанные фрагментами бета-амилоида, провоцирующими болезнь Альцгеймера.
В число соавторов исследования Northwestern входят первый автор Бидур Пудель, Си-Йон Чжон, Эшли Халак-Кангас, Элизабет Т. Бартом, Кристина Фредриксен, Амира Аффане, Джон А. Кесслер, Джозеф Р. Маццулли, Андреа Э. Мурманн, Эмили. Рогальски (ранее работавший в Northwestern), Чангиз Геула, Адриана Феррейра, Кэтрин Р. Садлер и Роберт Вассар.
Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения R35CA197450, R35CA231620, R01NS090993, R01AG030142, R01AG045571, R56AG045571, R01AG067781, U19AG073153, P30AG072977, P30AG13854 и R01. NS124783 и L40CA231423.
Источник:
Ссылка на журнал:
Паудель, Б., и другие. (2024). Смерть, вызванная устранением гена выживания (DISE), коррелирует с нейротоксичностью при болезни Альцгеймера и старении. Природные коммуникации. doi.org/10.1038/s41467-023-44465-8.
2024-01-18 14:23:00
1705588484
#Короткие #нити #токсичных #РНК #способствуют #гибели #клеток #мозга #повреждению #ДНК #при #болезни #Альцгеймера