Масштабное исследование раскрывает новые генетические детали диабета

В ходе экспериментов беспрецедентного масштаба исследователи из Weill Cornell Medicine и Национального института здравоохранения раскрыли новые аспекты сложной генетики, лежащей в основе диабета 2 типа. Благодаря этим открытиям и предоставлению основы для будущих исследований, это исследование способствует усилиям по лучшему пониманию и, в конечном итоге, лечению этого распространенного метаболического заболевания.

Предыдущие исследования в основном изучали влияние отдельных генов. В исследовании, описанном 18 октября в журнале Cell Metabolism, старший соавтор. Шуйбин Ченпрофессор хирургии семьи Килтс в Weill Cornell Medicine, работающий вместе со старшим соавтором Доктор Фрэнсис КоллинзСтарший исследователь Центра прецизионных медицинских исследований Национального института исследований генома человека Национального института здравоохранения США применил более комплексный подход. Вместе они изучили вклад 20 генов за одну попытку.

«Очень трудно поверить, что все эти гены, связанные с диабетом, действуют независимо друг от друга», — сказал Чен. Используя комбинацию технологий, команда изучила последствия отключения каждой из них. Сравнивая последствия для поведения клеток и генетики, сказала она, «мы обнаружили некоторые общие темы».

Как и другие типы диабета, диабет 2 типа возникает, когда уровень сахара в крови слишком высок. При диабете 2 типа это происходит отчасти потому, что специализированные клетки поджелудочной железы, известные как β-клетки, не производят достаточно инсулина — гормона, который заставляет клетки забирать сахар из крови для использования в качестве источника энергии. Со временем высокий уровень сахара в крови повреждает ткани и вызывает другие проблемы, такие как болезни сердца и почек. По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, почти у 9% взрослых в США диагностирован диабет 2 типа.

Как генетические факторы, так и факторы окружающей среды, такие как ожирение и хронический стресс, могут увеличить риск этого заболевания. Тем не менее, оценка роли одних лишь генетических участников является масштабным проектом. На данный момент исследователи определили более 290 мест в геноме, где изменения ДНК могут повысить вероятность развития заболевания. Некоторые из этих мест попадают в пределы известных генов, но большинство из них находятся в регионах, которые регулируют экспрессию близлежащих генов.

В новом исследовании команда сосредоточилась на 20 генах, явно внесших свой вклад. Они начали свое исследование с использования системы редактирования генов CRISPR-Cas9 для отключения этих генов по одному в 20 наборах идентичных стволовых клеток.

Эти стволовые клетки могли генерировать любые зрелые клетки, но исследователи уговорили их стать β-клетками, продуцирующими инсулин. Затем они изучили влияние потери каждого гена на пять характеристик, связанных с выработкой инсулина и здоровьем β-клеток. Они также задокументировали сопутствующие изменения в экспрессии генов и доступности ДНК для экспрессии.

Чтобы разобраться в огромном объеме собранных данных, команда разработала собственные вычислительные модели для их анализа, что привело к нескольким открытиям: сравнивая эффекты всех 20 мутаций на β-клетки, они идентифицировали четыре дополнительных гена, каждый из которых представляет собой недавно обнаруженный путь, который способствует выработке инсулина. Они также обнаружили, что из первоначальных 20 генов только один, названный HNF4A, вносил вклад во все пять признаков, по-видимому, действуя как главный контроллер, регулирующий активность других генов. На одном конкретном примере они объяснили, как небольшая вариация, расположенная в пространстве между генами, способствует риску развития диабета, мешая способности HNF4A регулировать близлежащие гены.

В конечном счете, это исследование и другие подобные ему обещают принести пользу пациентам, сказал Коллинз. «Нам необходимо понять все связанные с этим генетические факторы и факторы окружающей среды, чтобы мы могли лучше предотвращать диабет и разрабатывать новые идеи о том, как эффективно его лечить».

Коллинз и Чен отмечают, что их подход может иметь отношение не только к диабету, но и к другим распространенным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и болезнь Крона, которые связаны со многими генетическими факторами.

Работа, о которой говорится в этой статье, была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения США, Национальным институтом диабета, заболеваний органов пищеварения и почек и Американской диабетической ассоциацией.

Многие врачи и ученые Weill Cornell Medicine поддерживают отношения и сотрудничают с внешними организациями, чтобы способствовать научным инновациям и предоставлять экспертные рекомендации. Учреждение публикует эту информацию для обеспечения прозрачности. Эту информацию смотрите в профиле для Шуйбина Чена.

Уинн Парри — внештатный писатель Weill Cornell Medicine.