Могут ли мутировавшие клетки крови стать ключом к снижению риска болезни Альцгеймера?

В недавнем исследовании, опубликованном в Природная медицинаисследователи проверили, был ли статус клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (CHIP) связан с патологическими изменениями, связанными с болезнью Альцгеймера (AD), например, с клинической деменцией.

Изучать: Клональное кроветворение связано с защитой от болезни Альцгеймера. Изображение предоставлено: SewCreamStudio/Shutterstock.com

Фон

Примерно у 10–30% людей старше 70 лет наблюдается возрастное увеличение числа гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), называемое CHIP, которое обнаруживается при секвенировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в клетках периферической крови или костного мозга.

Исследования на мышах также показали потенциальную причинно-следственную связь между CHIP и повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти, а также гематологических новообразований, таких как острый миелоидный лейкоз.

Функциональные изменения в макрофагоподобных гемопоэтических клетках головного мозга, называемых микроглией (MG), являются основным фактором риска AD, по оценке полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

Поскольку мутации усечения или потери функции, связанные с CHIP, влияют на функцию миелоидных клеток, исследователи проверили, связан ли CHIP с риском развития болезни Альцгеймера.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи использовали данные секвенирования полного генома крови (WGS) из двух групп проекта Trans-omics for Precision Medicine (TOPMed), Framingham Heart Study (FHS) и Cardiovasal Health Study (CHS). для идентификации вариантов ЧИП.

Набор для открытия включал данные секвенирования ДНК крови 1362 и 4368 человек с БА и без него соответственно. Поскольку FHS и CHS были проспективными исследованиями с данными о диагностике случаев БА, в этом исследовании исследователи использовали модели регрессии конкурирующих рисков (CRR) от времени до события, используемые для получения связи CHIP/AD.

Кроме того, команда знала возраст всех доноров крови на момент забора крови, их пол и уровень аполипопротеина Е (АПОЕ) генотип как ковариаты для исследуемой модели.

Примечательно, что все люди с диагнозом БА соответствовали критериям определенного, вероятного или возможного БА Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINCDS) и Ассоциации БА и связанных с ним расстройств (ADRDA).

В большинстве случаев диагноз БА ставили до забора крови; однако, даже для распространенных и новых случаев БА диагноз был поставлен в течение пяти лет после сбора образцов крови. Связь между CHIP и генотипом APOE могла исказить результаты исследования; следовательно, исследователи также определили распространенность АПОЕ генотипы, стратифицированные по статусу CHIP в TOPMed, в котором использовалась более низкая глубина WGS.

Сильнейшим генетическим фактором риска БА является генотип АРОЕ. АПОЕ ε4, что дает более высокий риск, чем АПОЕ аллель ε3, в то время как АПОЕ ε2 обеспечивает защиту.

Затем исследователи повторили открытие, используя данные проекта AD Sequencing Project (ADSP), чтобы максимизировать возможности обнаружения ассоциаций CHIP. С этой целью они также секвенировали 1776 образцов ДНК, полученных из головного мозга.

Полученные результаты

Распространенность деменции при БА среди участников FHS и CHS составила 92/2437 и 166/743. По сравнению с FHS, в CHS было больше участников женского пола в среднем более старшего возраста, что привело к более высокому уровню деменции AD в CHS по сравнению с FHS (22,3% против 3,8%) в период наблюдения.

Анализ менделевской рандомизации (MR) помог исследователям сделать причинно-следственные выводы между унаследованными генетическими полиморфизмами, влияющими на риск признака, и его связью с заболеванием (в данном случае CHIP и AD).

Команда выполнила MR с одной и двумя выборками и MR с двумя выборками, используя 24 и 36 полиморфизмов, связанных с CHIP, для риска AD в качестве инструментов и CHIP в качестве результата.

В первом они обнаружили, что более высокий генетический риск CHIP был связан с уменьшением шансов развития болезни Альцгеймера и отсутствием доказательств причинно-следственной связи в этом направлении во втором, с соответствующими ОШ 0,90 и 0,97 на 1 логарифмическое увеличение шансов риска. ЧИП, п=3,3 × 10⁻⁴0,26, используя взвешенную медианную оценку.

В когортах CHS и FHS связанное с CHIP снижение риска деменции при БА было одинаковой величины среди людей с АПОЕ генотип ε3ε3 или с АПОЕ аллель ε4, но не у лиц с АПОЕ ε2ε2 или АПОЕ ε2ε3 генотипы.

Выводы

Исследователи представили доказательства в пользу роли мутантных клеток костного мозга в защите от риска прогрессирования болезни Альцгеймера. Во-первых, они показали, что у носителей CHIP был более низкий риск деменции при БА (отношение шансов (OR) = 0,64) в нескольких когортах, эффект, не связанный с систематической ошибкой выживания.

Соответственно, семь из восьми носителей CHIP имели мутации в крови и обогащенной микроглией фракции мозга.

Точно так же шесть носителей CHIP имели мутированные клетки, которые составляли большую часть пула микроглии в исследованных образцах, т. е. первое предварительное свидетельство инфильтрации головного мозга мутантными клетками, происходящими из костного мозга, которые имели микроглиоподобный фенотип.

Во-вторых, МР-анализ подтвердил удивительную обратную причинно-следственную связь между CHIP и деменцией при БА.

Более высокая оценка плотности нейритных бляшек и распределения нейрофибриллярных клубков указывает на более обширное накопление патологических признаков во время вскрытия головного мозга.

В этом исследовании, в-третьих, исследователи продемонстрировали, что CHIP модулирует патофизиологию AD. Например, он снизил уровень нейритных бляшек и нейрофибриллярных клубков у людей без деменции, связанной с болезнью Альцгеймера.

Таким образом, у участников ADSP нейропатологические изменения при БА (ADNC) были ниже при CHIP, чем у не-CHIP-носителей с АПОЕ генотип ε3ε3 или АПОЕ аллель ε4; однако этого не произошло у тех, у кого АПОЕ ε2ε2ε2ε3 генотипов.

Степень защиты от деменции при БА у носителей CHIP была сравнима с таковой у носителей АПОЕ Аллель ε2, унаследованный аллель, обеспечивающий максимальную защиту от болезни Альцгеймера.

Удивительно, но носители CHIP имели высокую долю мутантных микроглиоподобных клеток в головном мозге, что было оценено с помощью секвенирования ампликонов ядер из образцов с отсортированными и неотсортированными фракциями мозга.

Терапий для эффективного замедления или остановки прогрессирования болезни Альцгеймера не существует. Основываясь на результатах исследования, авторы предположили, что более обширная характеристика фенотипических вариаций между мутантными и микроглиальными клетками дикого типа может дать столь необходимое понимание того, как остановить прогрессирование болезни Альцгеймера.