Модель таупатии Альцгеймера использует человеческие нейроны и предполагает UFMylation

Распространение агрегатов тау-белка в мозге — процесс, который приводит к снижению когнитивных функций при болезни Альцгеймера и лобно-височной деменции — было изучено с помощью модели, которая включает человеческие нейроны и фиксирует особенности заболевания, на развитие которых обычно требуются десятилетия. Модель уже использовалась, чтобы показать, что распространение тау связано с клеточным процессом, называемым каскадом UFMylation. Согласно экспериментам in vitro и in vivo, препараты, ингибирующие UFMylation, могут блокировать распространение тау, что может стать эффективным способом лечения болезни Альцгеймера.

Разработкой новой модели занимались ученые Медицинского колледжа Вейла Корнелла под руководством Ли Гана, доктора философии, профессора нейродегенеративных заболеваний. Эти ученые также провели доклинические эксперименты, которые показали участие UFMylation в распространении тау.

Подробности этой работы появились 5 апреля в журнале. Клеткав статье под названием «Модель таупатии iPSC 4R человека раскрывает модификаторы распространения тау».

«[We] сконструировали индуцированные человеком линии нейронов, полученные из плюрипотентных стволовых клеток, для экспрессии 4R Tau и 4R Tau, несущих мутацию P301S MAPT при дифференцировке в нейроны», — пишут авторы статьи. «Нейроны 4R-P301S демонстрируют прогрессивные включения тау после посева фибриллами тау и повторяют особенности фенотипов таупатии, включая общие транскриптомные сигнатуры, аутофагическое накопление тел и снижение активности нейронов».

Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки могут развиться в любую клетку организма. В текущем исследовании их уговорили стать нейронами для моделирования заболеваний головного мозга в лабораторных условиях. Более того, клетки подверглись геномным модификациям, которые побудили их экспрессировать формы тау, связанные со старением мозга.

«Эта модель изменила правила игры», — заявил Ган. «[It allowed us to simulate] тау распространяется в нейронах в течение нескольких недель — процесс, который обычно занимает десятилетия в человеческом мозге». До нынешнего исследования было практически невозможно смоделировать распространение тау в молодых нейронах.

В своем стремлении остановить распространение тау команда Гана использовала скрининг CRISPRi, чтобы отключить 1000 генов, чтобы выяснить их роль в распространении тау. Они обнаружили 500 генетических модификаторов размножения тау, индуцированного посевом, включая ретромер VPS29 и гены в каскаде UFMylation.

Каскад UFMylation — это клеточный процесс, включающий присоединение небольшого белка под названием UFM1 к другим белкам. Связь этого процесса с распространением тау ранее была неизвестна.

«При прогрессирующем надъядерном параличе и болезни Альцгеймера каскад UFMylation изменяется в нейронах, несущих нейрофибриллярные клубки», — сообщают авторы статьи. «Ингибирование каскада UFMylation in vitro и in vivo подавляет размножение тау, индуцированное засевом. Эта модель обеспечивает надежную платформу для определения новых терапевтических стратегий при 4R-таупатии».

«Технология CRISPRi позволила нам использовать объективные подходы для поиска мишеней для лекарств, не ограничиваясь тем, о чем ранее сообщали другие ученые», — сказала Селеста Парра Браво, ведущие авторы текущего исследования и докторант нейробиологии в лаборатории Гана.

В настоящее время никакие методы лечения не могут остановить распространение агрегатов тау в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера», — заметил Ган. «Наша модель распространения тау-тау на человеческих нейронах преодолевает ограничения предыдущих моделей и раскрывает потенциальные цели для разработки лекарств, которые ранее были неизвестны».

«Нас особенно воодушевляет подтверждение того, что ингибирование UFMylation блокирует распространение тау как в нейронах человека, так и в мышиных моделях», — сказал Шиаочинг Гонг, доктор философии, соавтор статьи и доцент исследований в области нейробиологии в Weill Cornell Medicine.

Многие методы лечения болезни Альцгеймера изначально демонстрируют многообещающие результаты на моделях на мышах, но не достигают успеха в клинических испытаниях, отметил Ган. С новой моделью клеток человека она с оптимизмом смотрит на предстоящий путь: «Наши открытия в человеческих нейронах открывают двери для разработки новых методов лечения, которые действительно могут изменить ситуацию к лучшему для тех, кто страдает от этой разрушительной болезни».

2024-04-05 21:30:37


1712355003
#Модель #таупатии #Альцгеймера #использует #человеческие #нейроны #предполагает #UFMylation