Может ли однократная генная терапия снизить уровень холестерина?

Снижение уровня холестерина является одним из наиболее эффективных способов снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, и вскоре, возможно, появится возможность получить единую генную терапию, которая будет поддерживать уровень холестерина и триглицеридов на низком уровне на протяжении всей вашей жизни.

Такова надежда на небольшое новое исследование, проведенное доктором Люком Лаффином, профилактическим кардиологом отделения сердечно-сосудистой медицины Кливлендской клиники, и старшим исследователем доктором Стивеном Ниссеном, заведующим кафедрой сердечно-сосудистой медицины Кливлендской клиники. В ходе исследования 15 человек получили инновационную генную терапию. У всех пациентов был высокий уровень холестерина, триглицеридов или и то, и другое, несмотря на лечение доступными в настоящее время лекарствами, включая статины. Они получили однократное введение терапии генного редактирования на основе CRISPR, разработанной CRISPR Therapeutics, компанией, у которой уже есть одобренная терапия CRISPR для лечить серповидноклеточную анемию и форма бета-талассемия. Участники получали различные дозы терапии CRISPR, поскольку раннее исследование фазы 1 было разработано, чтобы в первую очередь оценить, было ли редактирование генов безопасным, и дать подсказки о его потенциальной эффективности.

У тех, кто получил самую высокую дозу, уровень ЛПНП или плохого холестерина, который может способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний, снизился на 50% по сравнению с тем, когда они начали исследование, а уровень триглицеридов упал на 55% через шесть месяцев.

«Я считаю, что это очень большое дело», — говорит Ниссен. “Это первый раз, когда кто-либо редактировал ген, связанный с метаболизмом холестерина, и публиковал результаты в рецензируемом журнале. И результаты довольно впечатляющие”.

Читать далее: Как снизить уровень холестерина естественным путем

Лечение нацелено на ген ANGPTL3, который, как ранее обнаружили ученые, мутирует у людей с низким уровнем холестерина и триглицеридов; этот тип мутации, по-видимому, снижает уровень сердечно-сосудистых заболеваний, не будучи связан с другими проблемами со здоровьем. Исследователи предполагают, что у людей, у которых нет мутации, разрушение этого гена с помощью CRISPR путем его разрезания делает его нефункциональным, что потенциально приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов.

Именно это команда из Кливленда увидела у первых пациентов, получивших эту терапию. Инфузия CRISPR включала пакет генетических инструкций, заключенных в жировую частицу, которые содержали инструкции по поиску клеток печени, в которых вырабатывается холестерин. Внутри частицы находился набор молекулярных ножниц со специальными генетическими инструкциями по разрезанию гена ANGPTL3.

Измерив уровень белка, вырабатываемого этим геном, в крови, исследователи подтвердили, что изменение гена делает свое дело. «Мы подтвердили, что ANGPTL3 стало меньше. [protein] выбивая ген», — говорит Сэм Кулкарнигенеральный директор CRISPR Therapeutics, спонсировавшей исследование. «И это зависело от дозы: чем выше была доза, тем ниже уровни ANGPTL3, которые мы наблюдали».

Исследовательская группа видит несколько потенциальных преимуществ терапии на основе CRISPR по сравнению с нынешними методами лечения. Например, многие люди с высоким уровнем холестерина полагаются на статины, но им приходится принимать таблетку каждый день. Исследования показали, что около половины людей, начавших терапию статинами, прекращают ее через год из-за побочных эффектов и трудностей с соблюдением режима лечения. Более эффективный способ борьбы с холестерином включает в себя другой ген, участвующий в метаболизме холестерина, PCSK9. Белок PCSK9 разрушает имеющиеся в клетках рецепторы ЛПНП, что важно для выведения ЛПНП из крови; ингибирование белка позволяет большему количеству клеток сохранять рецепторы и способствует снижению уровня ЛПНП. Существует несколько одобренных методов лечения, которые ингибируют активность PCSK9, но они требуют регулярных инъекций, и их соблюдение все еще может быть проблемой. Кроме того, PCSK9 воздействует только на холестерин, а ANGPTL3 снижает как ЛПНП, так и триглицериды.

Читать далее: Неизвестный генетический холестерин, который может повлиять на здоровье вашего сердца

Исследования на животных, проведенные CRISPR Therapeutics, показывают, что у обезьян, подвергшихся редактированию генов, уровень холестерина и триглицеридов оставался низким в течение двух лет; Текущее исследование на людях показало, что люди способны поддерживать контроль липидов до шести месяцев, и компания планирует наблюдать за ними в долгосрочной перспективе. (FDA рекомендует, но не требует, 15 лет наблюдения за методами редактирования генов, в том числе с использованием CRISPR.)

CRISPR обладает огромными возможностями для обеспечения однократного лечения заболеваний, обусловленных генами, но этот потенциал также сопряжен с рисками. Intellia Therapeutics, изучавшая метод лечения редкого генетического заболевания сердца с помощью CRISPR, прекратила исследование после того, как у участников развилась тяжелая токсичность для печени.

Кулкарни говорит, что не все подходы CRISPR одинаковы: каждая компания разрабатывает свой собственный пакет доставки и редактирования генов. «Мы улучшили все компоненты нашей терапии CRISPR», — говорит он. «И мы абсолютно тщательно следили за тем, чтобы не было внетканного редактирования, и все редактирование происходило в печени и нигде больше, и что даже в печени мы не получали редактирования там, где не должны».

Один участник текущего исследования умер через шесть месяцев после получения терапии, но Ниссен говорит, что у пациента была запущенная стадия атеросклеротического заболевания, и «никто из участников не думает, что [the death] имело какое-то отношение к терапии. Однако здесь необходима бдительность. Это многообещающие результаты, но [the therapy] необходимо изучить на большей популяции пациентов».

Читать далее: Как сохранить здоровье сердца в 20, 30, 40 лет и старше

И Кулкарни, и врачи, участвовавшие в исследовании, полагают, что более широкая популяция людей с высоким уровнем холестерина и триглицеридов однажды сможет получить пользу от терапии CRISPR. Хотя нынешнее исследование сосредоточено только на тех, кто не может контролировать свои липиды, однократное редактирование генов потенциально может быть распространено на большее количество людей, чтобы помочь им контролировать уровень холестерина и триглицеридов и даже защитить их от сердечно-сосудистых заболеваний. «Если у нас есть кто-то в возрасте 30 или 40 лет с тяжелым семейным анамнезом ишемической болезни сердца, мы знаем, что эти пациенты, возможно, не принимают профилактические методы лечения, такие как статины, поскольку мы знаем, что 50% пациентов прекращают прием статинов», — говорит Лаффин. «Если бы существовало одноразовое лечение, которое могло бы снизить уровень холестерина на протяжении всей жизни, это было бы мечтой».