Молекула врожденного иммунитета может лежать в основе БАС

Хотя на рынке есть лекарства для замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний, лекарств до сих пор нет. Но исследователи из Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы ищут новые способы замедления дисфункции нейронов и лечения бокового амиотрофического склероза (БАС), фатального заболевания двигательных нейронов. Команда обнаружила, что причиной болезни могут быть белки, участвующие в врожденной иммунной системе.

«Неудовлетворенная потребность в терапии нейродегенеративных заболеваний огромна, и наша работа открывает совершенно новую патологию, с которой мы могли бы бороться», — говорит Джуди Либерман, доктор медицинских наук, исследователь программы клеточной и молекулярной медицины в Бостонском детском и медицинском центре. соруководитель проекта.

Мы выявили молекулу врожденного иммунитета, играющую роль в нейродегенерации, что открывает новые возможности для размышлений о здоровье нейронов».

Исаак Чиу, доктор философии, адъюнкт-профессор иммунологии Гарвардской медицинской школы и соруководитель проекта.

Исследователи обнаружили, что инактивация молекулы в мозге, связанной с воспалением, предотвращает повреждение клеток в нейронах человека и задерживает прогрессирование БАС у мышей. Выводы будут опубликованы в Нейрон в 11:00 по восточному времени 13 марта 2023 г.

Роль воспалительных белков в головном мозге

Когда клетки распознают опасность, например, инфекцию, иммунные молекулы активируются, чтобы подать сигнал тревоги, который рекрутирует и активирует иммунные клетки в месте повреждения, чтобы попытаться устранить его и организовать восстановление тканей. Иногда иммунный ответ включает семейство белков, называемых газдерминами, которые вызывают гибель клеток в результате сильного воспалительного процесса, называемого пироптозом. Один тип гасдермина, гасдермин Е, наиболее сильно экспрессируется в головном мозге в нервных клетках. Но никто не знал, что он делает.

Исследовательская группа, возглавляемая доктором Либерманом и Чиу, сначала изучила, как гасдермин Е влияет на нейроны. Команда разработала модели нейронов мышей и людей и изучила влияние гасдермина Е на аксоны или части нейронов, которые посылают электрические сигналы. Исследователи обнаружили, что когда нейроны обнаруживают опасность, газдермин Е вызывает повреждение электростанции клетки, известной как митохондрии, и аксонов. Аксоны дегенерируют, но клетки не умирают.

«Если вы посмотрите на пластину с нейронами, вы увидите джунгли аксонов. Но если вы посмотрите на пластину, где активирован газдермин Е, вы увидите сокращения этих клеточных процессов», — объясняет Химаниш Басу, научный сотрудник лаборатории Чиу в Гарвардский университет, который руководил этим исследованием. Это сокращение происходит в нервах в мышцах пациентов с БАС, прогрессирующим заболеванием, характеризующимся мышечными подергиваниями и слабостью, но в конечном итоге прогрессирующим до мышечной атрофии и паралича.

«Наше исследование является примером того, как иммунология может помочь объяснить нейродегенерацию на механистическом уровне и что приводит к потере аксонов и повреждению нейронов», — говорит Дилан Нил, аспирант в лаборатории Чиу, один из руководителей этого исследования.

Гасдермин Е при БАС

Чтобы лучше понять взаимосвязь между гасдермином Е и нейродегенерацией, команда создала модели двигательных нейронов БАС, превратив образцы стволовых клеток пациентов с БАС в нейроны. Исследователи обнаружили, что гасдермин Е присутствует в этих нейронах на высоком уровне. И они могли бы защитить аксоны и митохондрии от повреждений, подавляя газдермин Е.

Затем команда хотела проверить, могут ли эффекты, которые они наблюдали в клетках, привести к улучшению симптомов, связанных с нейродегенерацией. Исследователи заглушили газдермин Е в мышиной модели БАС. Они обнаружили, что это задерживает прогрессирование симптомов и приводит к защищенным двигательным нейронам, более длинным аксонам и меньшему общему воспалению. Эти данные свидетельствуют о том, что гасдермин Е вызывает изменения в нейронах, которые могут способствовать прогрессированию заболевания. «Воспаление — это палка о двух концах, и в зависимости от контекста оно может быть очень разрушительным», — говорит Чиу.

Хотя некоторые лекарства могут блокировать действие других гасдерминов, до сих пор неясно, можно ли воздействовать на гасдермин Е с помощью лекарств. Но эта работа — важный первый шаг к разработке новых подходов к лечению БАС. «Мы описываем путь и молекулы, на которые можно ориентироваться при лечении многих нейродегенеративных заболеваний», — говорит доктор Либерман.