Мощная противораковая терапия создана с использованием «химии кликов»

Мощная противораковая терапия была создана с использованием удостоенной Нобелевской премии «химии кликов», где молекулы соединяются друг с другом, как кирпичи LEGO, в новом исследовании, проведенном исследователями UCL и Стэнфордского университета.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Chemistry, открывает новые возможности для разработки передовых методов иммунотерапии рака в будущем.

Исследовательская группа создала противораковую терапию с тремя компонентами: один нацелен на раковую клетку, другой задействует белые кровяные тельца, называемые Т-клетками, для атаки на раковые клетки, а третий выбивает часть защиты раковых клеток.

Ранее этот тип трехкомпонентной терапии был построен только с использованием сложного процесса, называемого белковой инженерией, в котором последовательности ДНК для нескольких белков объединяются и встраиваются в одну клетку.

Одна из трехкомпонентных терапий, созданных исследователями, в которой использовался фермент под названием сиалидаза для удаления сахаров, которые раковая клетка использует, чтобы спрятаться, была особенно эффективна для уничтожения клеток рака молочной железы в чашке. Исследователи заявили, что это показало, что фермент, который только недавно начали изучать в исследованиях рака, может стать основой противораковых агентов следующего поколения.

Первый автор, доктор Питер Сийдж (UCL Chemistry) сказал: «Клик-химия — это более быстрый и более адаптируемый способ создания этих многофункциональных противораковых агентов, чем белковая инженерия. Относительно легко прикрепить «ручки» щелчка к белкам, поэтому вы можете быстро попробовать множество комбинаций, чтобы проверить, что может работать лучше всего. При белковой инженерии вам нужен отдельный механизм для каждого компонента».

Старший автор-корреспондент профессор Виджай Чудасама (UCL Chemistry) сказал: «Поскольку белки представляют собой большие и сложные молекулы, вам требуется сочетание точной модификации белка и надежной химии кликов, чтобы соединить их вместе контролируемым образом. Мы достигли этого и показали, что наша стратегия представляет собой интересную альтернативу использованию классического подхода к инженерии белков».

«Мы надеемся, что, используя химию для создания новых и очень сложных многобелковых противораковых агентов, мы сможем вдохновить химиков выйти за типичные границы дисциплины и заняться новыми приложениями в таких областях, как медицинская визуализация, диагностика и лечение заболеваний».

Щелчковая химия опирается на двух партнеров по реакции (клик-ручки), которые могут присоединяться друг к другу очень быстро и избирательно, без образования каких-либо токсичных побочных продуктов. Эти ручки-защелки могут быть добавлены к белкам, в данном случае с использованием функционализированных пиридазиндионов (ПД), что позволяет белкам аккуратно соединяться друг с другом, как LEGO.

Пионеры клик-химии были удостоены Нобелевской премии по химии 2022 года. Кэролин Бертоцци, профессор Энн Т. и Роберта М. Басс в Стэнфордской школе гуманитарных наук, которая является соавтором этой последней статьи, была одним из трех лауреатов премии за свою работу по биортогональной химии — клик-химии в живых клетках. Профессор Бертоцци сказал: «Эта новая конструкция, которая вводит строительный блок фермента в формат CiTE, имеет потенциал в качестве нового метода иммунотерапии рака».

Для новой статьи исследователи из UCL сначала соединили вместе два фрагмента антител — один фрагмент связывается с раковой клеткой, а другой фрагмент связывается с Т-клеткой, чтобы уничтожить раковую клетку. Подобные активаторы Т-клеток, созданные с помощью белковой инженерии, уже были одобрены для использования у людей и используются для лечения рака, такого как множественная миелома, редкий рак крови, в США и Европе.

Затем команда добавила третий компонент, ингибитор контрольной точки, который устраняет один из аспектов защиты раковой клетки. Этот компонент представлял собой фрагмент антитела, блокирующего PD-1, который уже используется для лечения конкретных запущенных форм рака кожи или рака легких и повторно пробуждает иммунные клетки для нацеливания на раковые клетки; или более экспериментальный фермент сиалидаза, который удаляет специфические сахара (сиаловые кислоты) с поверхности раковой клетки, а также с Т-клетки. Эти сахара, присутствующие во всех наших клетках, вырабатываются в больших количествах раковыми клетками и помогают им прятаться от нашей иммунной системы, отключая приближающиеся иммунные клетки.

Исследовательская группа обнаружила, что добавление любого из этих компонентов улучшало эффективность терапии против рака, и что добавление сиалидазы было особенно эффективным.

Исследователи также добавили четвертую молекулу, биотин, что позволило им визуализировать, насколько хорошо компоненты связываются со своими соответствующими мишенями. Они сказали, что это можно заменить другой небольшой молекулой с другой функцией — например, для минимизации побочных эффектов путем маскировки белковой конструкции до тех пор, пока она не достигнет своей намеченной цели: рака.

В документе исследователи заявили, что использование химии таким образом для создания методов лечения рака показало «большой неиспользованный потенциал, который все еще ждет своего раскрытия».

Это терапевтическое средство, содержащее фермент сиалидазу, теперь необходимо протестировать на животных, прежде чем можно будет начать какие-либо испытания с участием людей.

Исследование было поддержано Wellcome при дальнейшем финансировании со стороны Национальных институтов здравоохранения США, Leverhulme Trust, программы ЕС Horizon 2020 и UKRI.

Сий П.А., Грей М.А., Риби М.К. и соавт.
Химическое создание агентов, ингибирующих контрольные точки Т-клеток, для лечения рака.
Нац. хим. 2023. два: 10.1038/с41557-023-01280-4