Мутации, связанные с наследственным раком почки, также могут быть его ахиллесовой пятой

Исследователи из Комплексного онкологического центра UCLA Jonsson подтвердили, что большое количество генетических вариантов неизвестного значения на самом деле являются проверенными мутациями, которые предрасполагают пациентов к редкому наследственному синдрому, повышающему риск рака почки.

Функционально характеризуя поведение этих мутаций, исследователи и клиницисты могут лучше предсказать, какие пациенты имеют это состояние и имеют повышенный риск развития рака почки.

Находкиопубликовано в Открытие ракатакже может помочь в разработке новой стратегии лечения состояния, известного как наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (HLRCC). Люди с диагнозом HLRCC имеют повышенный риск развития опухолей гладких мышц кожи и матки, а также особенно агрессивной формы рака почки, напоминающей папиллярную почечно-клеточную карциному II типа.

«Проблема с этим конкретным типом рака почки заключается в том, что он может распространяться в очень небольших размерах, поэтому, если вы не поймаете его на ранней стадии, он может очень быстро метастазировать в другие части тела, что очень затрудняет его лечение», — сказал он. автор исследования Доктор Брайан Шучдиректор Программы по борьбе с раком почки и председатель Элвина и Кэрри Мейнхардт по исследованию рака почки в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Пациенты с этим заболеванием в настоящее время имеют ограниченные возможности лечения».

Однако ранняя диагностика рака — не единственная проблема, говорит Шуч. Значительное число пациентов с генетическими вариантами неизвестного значения могут не проходить регулярный скрининг рака почки, несмотря на подозрение, что вариант, который они несут, может привести к диагностике рака. Хотя известно, что изменения в конкретном гене, называемом фумаратгидратазой, могут привести к HLRCC, большое количество вариантов еще предстоит охарактеризовать как болезнетворные или патогенные, которые связаны с более высоким риском рака.

«Есть много пациентов с этим заболеванием, у которых есть наследственная предрасположенность к раку почки», — сказал Шуч. «Но на самом деле они ничего не могут сделать, поскольку мы не знаем, имеет ли какое-либо значение вариант, который они укрывают. По сути, им просто говорят, чтобы они оставались на связи».

Чтобы лучше понять эти варианты и увидеть, какие из них могут быть более склонны к развитию рака, исследователи изучили активность 74 вариантов гена фумарагидратазы, значение которых ранее считалось неизвестным, но вызывало достаточно серьезные опасения, поскольку данные ферментов могли их переклассифицировать. Этот ген работает в ключевом метаболическом пути, называемом циклом Кребса, и синдром возникает, когда пациенты наследуют одну плохую копию гена. Подобно другим синдромам рака, клетки предрасположены к раку, когда происходит повреждение оставшейся здоровой копии, что в конечном итоге приводит к раку почки.

«Понимание генетических вариантов имеет решающее значение для изучения болезней, потому что они дают нам представление о генетической основе признаков и болезней», — сказал он. Доктор Хизер Кристофкдиректор по фундаментальным и трансляционным исследованиям Комплексного онкологического центра UCLA Jonsson и старший автор исследования. «Обнаружив, какие генетические варианты повышают риск заболеваний, мы, возможно, сможем предотвратить их возникновение с помощью медицинского вмешательства или наблюдения, чтобы снизить риск проявлений заболевания и / или минимизировать потенциальный вред».

Проанализировав данные, команда обнаружила, что почти половина вариантов были полностью неактивны, что указывало на то, что они, вероятно, способствовали развитию рака и, следовательно, были связаны с генетическим заболеванием.

Для дальнейшего изучения эффектов этих вариантов исследователи создали клеточные линии, экспрессирующие различные варианты гена фумарагидратазы с разной степенью активности. Эти клеточные линии имели разные уровни фумарата, основного фактора, вызывающего возникновение рака. Затем они измерили уровни фумарата и изучили его влияние на то, как клетки перерабатывают энергию и питательные вещества.

Они обнаружили, что когда фумарат накапливается из-за дефицита фумарагидратазы, он нарушает многие процессы, необходимые для роста клеток. В результате эти клетки становятся зависимыми от других ключевых путей, включая путь спасения пуринов, который помогает генерировать строительные блоки для репликации ДНК.

«Один из способов остановить рост опухоли — потенциально воздействовать на этот путь», — сказал доктор Блейк Уайлд, первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Christofk. «Мы обнаружили, что эти опухоли зависят от этого альтернативного пути, который использует питательные вещества из окружающей среды для синтеза нуклеотидов. Генерация нуклеотидов необходима для репликации и поддержания роста опухолевых клеток».

К счастью, отметил Уайльд, уже есть одобренные препараты, разработанные для воздействия на путь спасения пуринов, которые используются в клинике для лечения людей с аутоиммунными заболеваниями, а также другими видами рака, которые используют этот путь.

Один препарат называется 6-меркаптопурин, и команда обнаружила, что при тестировании как на клеточных культурах, так и на мышах этот тип рака почки был чрезвычайно чувствителен к препарату, снижая уровень нуклеотидов и замедляя рост опухоли.

«Основываясь на этих выводах, мы не только можем лучше охарактеризовать многих пациентов, у которых есть вариант и которые ранее не знали, действительно ли у них повышен риск рака почки, мы, возможно, можем перепрофилировать этот хорошо переносимый препарат, чтобы он был быстродействующим. переводимая стратегия лечения», — сказал Кристофк. «И мы надеемся, что это то, что мы сможем быстро переназначить для тех, кто пострадал от этих вариантов».

Ссылка: Уайльд Б.Р., Чакраборти Н., Матулионис Н. и др. Патогенность варианта FH способствует зависимости от пути утилизации пуринов при раке почки. Открытие рака2023: CD-22-0874. дои: 10.1158/2159-8290.CD-22-0874

Эта статья была переиздана со следующего материалы. Примечание: материал мог быть отредактирован по длине и содержанию. За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.