Набор инструментов для изучения связывания лигандов для улучшения лечения

Исследователи из Федеральной политехнической школы Лозанны (EPFL) в Швейцарии разработали набор инструментов ДНК, который позволяет исследователям исследовать связывающие взаимодействия между лигандами и их соответствующими рецепторами на основе плотности и расположения рецепторов. В основе многих фармакологических взаимодействий между лекарствами и клетками, а также многих физиологических или патологических взаимодействий с участием биологических сигнальных молекул лежит молекула, называемая лигандом, связывающаяся с рецептором, обычно присутствующим на клеточной мембране. Это связывание является высокоспецифичным, но на него может влиять плотность присутствующих лигандов. Однако это последнее исследование также проливает свет на некоторые другие недооцененные факторы, которые могут существенно влиять на связывание лиганда/рецептора, включая расположение лиганда и структурную жесткость. Чтобы проверить эти взаимодействия и проложить путь к более эффективной терапии, исследователи создали набор инструментов на основе ДНК, который позволяет им легче тестировать факторы, влияющие на связывание.

Связывание лиганда/рецептора является фундаментальным биологическим процессом, который может использоваться людьми и патогенами для достижения соответствующих целей. Что касается людей, мы обычно разрабатываем лекарства, воздействующие на определенные рецепторы для достижения терапевтического эффекта. В случае некоторых вирусов они могут связываться с рецепторами, чтобы получить доступ внутрь наших клеток. Например, SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE-2, чтобы получить доступ к клеткам носа и легких. Понимание этих процессов более подробно позволяет нам воздействовать на них благотворно, например, предотвращая проникновение вируса в клетки.

Схема, изображающая различные типы связывающих взаимодействий © Bastings/PBL EPFL

«Когда связывание запускается пороговой плотностью целевых рецепторов, мы называем это «сверхселективным» связыванием, которое является ключом к предотвращению случайных взаимодействий, которые могут нарушить регуляцию биологической функции», — сказал Маартье Бастингс, исследователь, участвовавший в исследовании. «Поскольку природа обычно не слишком усложняет вещи, мы хотели знать минимальное количество взаимодействий связывания, которое все еще допускало бы сверхизбирательное связывание. Нам также было интересно узнать, влияет ли схема расположения молекул лиганда на селективность. Как оказалось, так оно и есть!»

Оригинальные данные микроскопии различных рисунков лигандов на материалах ДНК © Bastings/PBL EPFL

Для изучения связывающих взаимодействий исследователи создали диск из ДНК. ДНК хорошо изучена, и поэтому исследователи выбрали ее в качестве способа изучения связывания. Они также знали, как сконструировать диск, чтобы контролировать точное количество и структуру лигандов на нем. Исследователи уже определили, что шесть лигандов являются идеальным числом для обеспечения суперселективного связывания, но с помощью своего нового инструментария они также обнаружили, что расположение лигандов, будь то линия, треугольник или круг, также имеет значение. большое влияние на связывание. Они назвали этот процесс «мультивалентным распознаванием образов».

Сравнение геометрических шестивалентных лигандов со случайными (крайний справа) © Bastings/PBL EPFL

«Нравится вам это или нет, но вирус SARS-CoV-2 в настоящее время является первой мыслью, когда речь заходит о вирусологических применениях», — сказал Бастингс. «С выводами, полученными в результате нашего исследования, можно представить себе разработку сверхселективной частицы с лигандными паттернами, предназначенной для связывания с вирусом, чтобы предотвратить заражение, или для блокировки клеточного сайта, чтобы вирус не мог его заразить».

Верхнее изображение: Визуализация сложности белков на клеточной поверхности © PBL EPFL/Christine Lavanchy

Учиться в Журнал Американского химического общества: Мультивалентное распознавание образов посредством управления нанопространством в низковалентных суперселективных материалах

С помощью: Федеральный технологический институт в Лозанне