Мутация в малом белке SHMOOSE связана с повышенным
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>БолезньАльцгеймера[{“attribute=””>Alzheimer’s риска и выделяет возможную цель для лечения.
Согласно новому исследованию Университета Южной Калифорнии, мутация в недавно открытом маленьком белке связана со значительным увеличением риска болезни Альцгеймера.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>USC[{“attribute=””>USC) Исследование Школы геронтологии Леонарда Дэвиса. Это расширяет известные гены-мишени для заболевания и открывает новые потенциальные возможности для лечения.
Белок, названный SHMOOSE, представляет собой крошечный «микропротеин», кодируемый недавно открытым геном в клеточных митохондриях, производящих энергию. Мутация в этом гене частично инактивирует микропротеин SHMOOSE и связана с повышением риска болезни Альцгеймера на 30% в четырех разных когортах. По словам исследователей, почти 25% людей европейского происхождения имеют мутированную версию белка.
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции. Это прогрессирующее заболевание, начинающееся с легкой потери памяти и, возможно, приводящее к потере способности поддерживать разговор и реагировать на окружающую среду. По данным CDC, в 2020 году 5,8 миллиона американцев жили с болезнью Альцгеймера.
Исследование было опубликовано 21 сентября в журнале Молекулярная психиатрия.
По словам исследователей, как значительный риск, так и высокая распространенность этой ранее неизвестной мутации отличают ее от других белков, участвующих в развитии болезни Альцгеймера. Помимо АРОЕ4 — самого мощного из известных генетических факторов риска заболевания — было идентифицировано лишь ограниченное число других генных мутаций, и они незначительно повышают риск менее чем на 10%. Кроме того, поскольку размер микропротеина приблизительно равен пептиду инсулина, его можно легко вводить. Это значительно увеличивает его терапевтический потенциал.
«Это открытие открывает новые захватывающие направления для разработки основанных на точной медицине методов лечения болезни Альцгеймера с упором на SHMOOSE в качестве целевой области», — сказал Пинхас Коэн. Он является старшим автором исследования и профессором геронтологии, медицины и биологических наук. «Введение аналогов SHMOOSE у людей, которые являются носителями мутации и производят мутантный белок, может оказаться полезным при нейродегенеративных и других заболеваниях старения».
Брендан Миллер, выпускник Университета Южной Калифорнии 22 года в области неврологии, является первым автором исследования. Он использовал методы больших данных для выявления генетических вариаций в митохондриях.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ДНК[{“attribute=””>DNA связаны с риском заболевания. После того, как анализы показали, что генная мутация увеличивает риск болезни Альцгеймера, атрофии мозга и энергетического метаболизма, Миллер и его коллеги обнаружили, что мутировавший ген кодирует микропротеин SHMOOSE, и начали исследовать его мутированные формы и формы по умолчанию. По словам исследователей, SHMOOSE является первым микробелком, кодируемым митохондриальной ДНК, который был обнаружен с использованием как антител, так и масс-спектрометрии.
Похоже, что микропротеин модифицирует передачу энергетических сигналов и метаболизм в центральной нервной системе. Он был обнаружен в митохондриях нейронов, а его уровень в спинномозговой жидкости коррелировал с биомаркерами болезни Альцгеймера. Различные эксперименты на клеточных культурах и животных показали, что SHMOOSE изменяет энергетический метаболизм в головном мозге, частично заселяя ключевую часть митохондрий, внутреннюю митохондриальную мембрану.
Болезнь Альцгеймера в настоящее время занимает шестое место среди основных причин смерти в США. Однако недавние оценки CDC показывают, что это расстройство может занимать третье место после болезней сердца и рака в качестве причины смерти пожилых людей. Хотя в настоящее время нет лекарства от болезни Альцгеймера, в последние годы был достигнут значительный прогресс в разработке и тестировании новых методов лечения.
Новая область исследования
По словам Миллера, полученные данные подчеркивают важность относительно новой области микропротеинов. На протяжении десятилетий ученые изучали биологию, в основном рассматривая набор из 20 000 больших генов, кодирующих белок. Однако современные технологии выявили еще сотни тысяч возможных генов, кодирующих крошечные микропротеины.
«Область микропротеинов все еще такая новая», — сказал Миллер. «Мы еще не знаем, сколько генов микропротеинов вообще функционируют, а стоимость изучения потенциального микропротеина одного за другим из списка тысяч слишком высока и неэффективна. Подход, который мы с коллегами использовали для обнаружения SHMOOSE, демонстрирует возможности интеграции больших генетических данных с молекулярными и биохимическими методами для обнаружения функциональных микропротеинов».
Ученые USC Leonard Davis являются лидерами в изучении микробелков, особенно тех, которые закодированы в митохондриальном геноме. В 2003 году Коэн и его коллеги были одной из трех групп исследователей, независимо друг от друга обнаруживших белок человеческий, который оказывает защитное действие на здоровье при болезни Альцгеймера, атеросклерозе и диабете. Всего за последние несколько лет лаборатория Коэна обнаружила несколько других митохондриальных микропротеинов, в том числе небольшие гуманиноподобные пептиды или SHLPи микробелок, называемый C-СЛОВА, пептид, имитирующий физические упражнения, который прошел клинические испытания при ожирении и ожирении печени.
Ссылка: «Изменчивость митохондриальной ДНК при болезни Альцгеймера выявляет уникальный микропротеин под названием SHMOOSE», авторы Брендан Миллер, Су-Джон Ким, Хемаль Х. Мехта, Кевин Цао, Хироши Кумагаи, Нихар Тумати, Нафада Лилапрачакул, Генри Цзяо, Джоан Воган, Джолин Дидрих. , Алан Сагателян, Талида Э. Арпавонг, Эйлин М. Кримминс, Нилюфер Эртекин-Танер, Мерал А. Туби, Эван Т. Хэйр, Мередит Н. Браски, Леа Декари-Спейн, Скотт Э. Каноски, Франсин Гродштейн, Дэвид А. Беннетт, Лу Чжао, Артур В. Тога, Цзюньсян Ван, Кельвин Йен и Пинхас Коэн, 21 сентября 2022 г., Молекулярная психиатрия.
DOI: 10.1038/s41380-022-01769-3
Среди дополнительных соавторов Су-Джон Ким, Хемаль Х. Мехта, Кевин Цао, Хироши Кумагаи, Нихар Тумати, Нафада Лилапрачакул, Генри Цзяо, Талида Э. Арпавонг, Эйлин Кримминс, Мерал А. Туби, Эван Т. Хэйр, Мередит Н. Браски, Леа Декари-Спейн, Скотт Э. Каноски, Лу Чжао, Артур В. Тога, Цзюньсян Ван и Кельвин Йен из USC; а также Джоан Воан, Джолин Дидрих и Алан Сагателян из Института биологических исследований Солка; Нилюфер Эртекин-Танер из клиники Майо; и Франсин Гродштейн и Дэвид А. Беннетт из Медицинского центра Университета Раш.
Исследование было поддержано грантами NIH P30AG10161, P30AG072975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG61356, R01AG069698, RF1AG061834, R01AG068405, P30AG068345, P01AG055369, DK1118402 и 60725, 60318402; а также Постдокторская стипендия Квебекского исследовательского фонда. Интеллектуальная собственность, связанная с SHMOOSE, зарегистрирована Университетом Южной Калифорнии.
