Неожиданный дуэт обещает преодолеть сопротивление

Исследовательская группа из Орегонского университета здоровья и науки обнаружила новую многообещающую комбинацию лекарств, которая может помочь людям с острым миелоидным лейкозом преодолеть резистентность к одному из наиболее распространенных передовых методов лечения.

В исследовании, опубликованном в Отчеты о клетках, медицинаИсследователи проанализировали более 300 образцов пациентов с острым миелолейкозом или ОМЛ и обнаружили, что сочетание венетоклакса, стандартного препарата против ОМЛ, с палбоциклибом, ингибитором клеточного цикла, в настоящее время одобренным для лечения рака молочной железы, дает значительно более сильную и длительную противолейкозную активность, чем один венетоклакс. Результаты были подтверждены на образцах тканей человека, а также на моделях мышей, несущих клетки лейкемии человека.

«Из 25 протестированных комбинаций препаратов венетоклакс плюс палбоциклиб оказались наиболее эффективными. Это действительно побудило нас глубже разобраться в том, почему он так хорошо работает и почему он преодолевает резистентность, наблюдаемую при современной терапии», — сказала Мелисса Стюарт, доктор философии, доцент OHSU и ведущий автор исследования.

Ежегодно более 20 000 американцев диагностируют ОМЛ, что делает его одним из наиболее распространенных типов лейкемии и одним из самых агрессивных.

Основная проблема: устойчивость к лекарствам

С тех пор, как препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2019 году, венетоклакс в сочетании с азацитидином быстро стал основным методом лечения многих людей с ОМЛ. Но сопротивление остается почти универсальной проблемой.

«К сожалению, почти у всех рано или поздно возникает устойчивость к лекарствам», — сказал автор исследования Джеффри Тайнер, доктор философии, профессор клеточной биологии, биологии развития и рака в Медицинской школе OHSU.

«Эта схема улучшила начальный уровень ответа и качество жизни, но пятилетняя выживаемость при ОМЛ по-прежнему составляет всего лишь от 25% до 40%. Нам предстоит еще много работы».

Тайнер, один из лидеров национального Победите AML 1.0 программы, заявил, что новое исследование напрямую основано на работе этой национальной инициативы, направленной на преобразование и расширение методов лечения ОМЛ.

«Эта комбинация была выбрана на основе данных Beat AML, и доктор Стюарт подтвердил это предсказание, показав не только то, что оно работает, но и почему», — сказал Тайнер.

Исследование показало, что Клетки ОМЛ подвергшиеся воздействию только венетоклакса, пытаются адаптироваться за счет увеличения выработки белка, и этот сдвиг помогает им выжить. Добавление палбоциклиба, препарата, одобренного для лечения рака молочной железы, заблокировало эту адаптацию, регулируя механизм производства белка внутри клетки.

«Образцы пациентов, которые сильно отреагировали на комбинацию, показали явное подавление генов, участвующих в синтезе белка», — сказал Стюарт. «Это была большая подсказка».

А полногеномный экран CRISPR Также выяснилось, что, хотя венетоклакс сам по себе становится более эффективным при утрате генов, производящих белок, комбинированная терапия не опирается на ту же самую уязвимость — признак того, что два препарата работают вместе, чтобы закрыть несколько путей выживания.

Исследовательская группа протестировала комбинацию, используя модели мышей Имплантированы человеческие клетки ОМЛ, несущие мутации, которые, как известно, вызывают резистентность к венетоклаксу.

«В этой модели венетоклакс сам по себе вообще не продлил выживаемость — как мы и ожидали, исходя из генетики», — сказал Стюарт. «Но при использовании этой комбинации большинство мышей прожили от 11 до 12 месяцев. Фактически, одна мышь была еще жива, когда исследование закончилось».

Личная связь, отслеживание данных

Стюарт говорит, что проект имеет личное значение.

«Я пережила рак молочной железы и лечилась здесь, в OHSU, поэтому я знаю, что значит быть больным раком», – сказала она. «Надежда, которую могут принести исследования и клинические испытания, — вот что меня мотивирует. Работа над проблемой борьбы с отмыванием денег дала мне возможность внести свой вклад».

Оба исследователя подчеркнули важность отслеживания научных данных, даже если они выходят за традиционные границы.

«Некоторые могут спросить, почему лекарство от рака молочной железы будет работать при ОМЛ», — сказал Тайнер. «Но биологию можно использовать при самых разных видах рака. Это отличный пример того, почему важно сохранять непредвзятость и следовать данным, куда она ведет».

Стюарт сказал, что команда уже оценивает другие препараты, подобные палбоциклибу (многие из них также одобрены для лечения рака молочной железы), чтобы расширить возможности будущих клинических испытаний. Исследователи надеются довести эту комбинацию до клинических испытаний.

«Мы еще не тестировали ее на пациентах, но, основываясь на всем, что мы видели, мы прогнозируем, что эта комбинация смягчит большинство известных механизмов резистентности к нынешней стандартной терапии», — сказал Тайнер. «Чтобы это стало клинической реальностью, потребуется поработать, но именно поэтому мы делаем то, что делаем».