Новая стратегия конъюгирования антител и лекарств для блокирования ВИЧ-инфекции

Новые конъюгаты антитело-лекарство (ADC), разработанные в Токийском институте науки, сочетают в себе имитатор CD4 с нейтрализующими антителами для усиления подавления инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Нацеливаясь на gp120 на оболочку вируса с помощью двухэтапного механизма, ADC эффективно блокируют проникновение вируса, обеспечивая в семь раз большую эффективность, чем существующие подходы. В целом, полученные результаты указывают на новое многообещающее направление лечения ВИЧ – воздействие на два участка вируса с помощью одной молекулы.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) остается серьезной глобальной угрозой здоровью, затрагивая миллионы людей во всем мире. Несмотря на десятилетия исследований, современные клинические подходы, такие как комбинированная антиретровирусная терапия, по-прежнему сталкиваются с проблемами, такими как лекарственная устойчивость, побочные эффекты и высокая стоимость. Одним из многообещающих подходов является блокирование ВИЧ до того, как он попадет в клетку-хозяина. Однако при использовании по отдельности эти препараты и антитела часто проявляют ограниченную эффективность.

Основываясь на этом, группа исследователей из Института науки Токио (Science Tokyo), Япония, разработала новый конъюгат антитело-лекарство (ADC), который использует уникальную стратегию для блокирования проникновения ВИЧ. Исследование возглавили профессор Хирокадзу Тамамура вместе с исследователем Ютаро Миура из Лаборатории биоматериалов и биоинженерии Института комплексных исследований Science Tokyo вместе со специально назначенным профессором Сюдзо Мацусита из Химико-серотерапевтического научно-исследовательского института противовирусных агентов и гематологических заболеваний Объединенного исследовательского центра ретровирусных инфекций человека Университета Кумамото, Япония. Исследование было доступно онлайн 15 декабря 2025 года и опубликовано в томе 68, выпуске 24 журнала «Медицинская химия» 25 декабря 2025 года.

«Вирус ВИЧ-1 проникает в клетки человека, когда его оболочечный белок gp120 связывается с рецепторным белком CD4, обнажая скрытые участки gp120, которые могут атаковать антитела», — объясняет профессор Тамамура. «Однако эти сайты обнаруживаются после прикрепления к CD4, что ограничивает эффективность одних антител».

Ориентируясь на этот процесс, исследователи объединили имитатор CD4 (небольшую молекулу, предназначенную для имитации CD4) с нейтрализующим антителом, которое распознает скрытые участки ВИЧ. Когда имитатор CD4 связывается с gp120, он вызывает структурные изменения в вирусном белке и, как и CD4, открывает области, которые нейтрализующее антитело может затем распознавать и связываться с ними более эффективно. Химически соединив эти два компонента в одну молекулу, исследователи добились того, что оба компонента действуют на одну и ту же вирусную частицу одновременно.

«Комбинируя имитатор CD4 непосредственно с нейтрализующим антителом, мы стремились усилить противовирусную активность антитела, сохраняя при этом его специфичность», — комментирует Миура.

Дальнейшие эксперименты показали, что разработанный ADC продемонстрировал значительно более высокую активность против ВИЧ, чем один имитатор CD4 или одно антитело. В оптимизированных конструкциях ADC повышал противовирусную эффективность в несколько раз по сравнению с исходными антителами. Примечательно, что ADC сохранили свою селективность в отношении ВИЧ, подчеркнув, что повышение активности не произошло за счет безопасности.

Помимо улучшенной эффективности, стратегия ADC может снизить побочные эффекты, поскольку ADC действует только на вирусные частицы, а не на клетки-хозяева. Это обеспечивает более целенаправленный терапевтический профиль, что делает лечение ВИЧ на основе антител более щадящей альтернативой нынешним схемам лечения. Исследователи полагают, что при дальнейших усовершенствованиях ADC может привести к созданию еще более мощных ингибиторов проникновения ВИЧ. «В будущем эти молекулы могут лечь в основу новой терапевтической стратегии, направленной не только на контроль ВИЧ-инфекции, но и на ее искоренение», — отмечает Тамамура.

В целом, это исследование открывает новые возможности для разработки противовирусных препаратов. Он показывает, как рациональный молекулярный дизайн может объединить небольшие молекулы для борьбы с стойкими инфекционными заболеваниями – инновационным и клинически значимым способом.

Миура Й, Цудзи К, Кобаякава Т, Мацумото К, Кувата Т, Мацузаки Р, Мацусита С, Тамамура Х.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство с использованием миметиков CD4 и нейтрализующего антитела в качестве ингибиторов проникновения ВИЧ-1.
J Med Chem. 25 декабря 2025 г.;68(24):25899-25911. дои: 10.1021/acs.jmedchem.5c01552