Новая терапия лечит отравление угарным газом за считанные минуты

Исследователи создали новую белковую терапию для отравления угарным газом, которая в конечном итоге может перенесена спасателями экстренной помощи, чтобы немедленно помочь пациентам.

Более 1500 американцев умирают от отравления угарным газом (CO) каждый год, и более 50 000 стремятся к неотложной обработке.

Иисус Теджеро, доцент медицины и его лаборатория в Институте сердца, легких и сосудистой медицины Университета Питтсбурга, разработал RCOM-HBD-CCC, белковую терапию для отравления CO, с группой Марка Глдейна в Университете Мэриленда.

RCOM-HBD-CCC внутривенно вводится для выщелачивания CO из гемопротеинов в крови, секвестрируя его до тех пор, пока организм не выделяет коалзированный белок в моче. Их результаты показывают, что RCOM-HBD-CCC обеспечивает безопасное, быстрое разрешение CO, которое не имеет аналогов другими терапевтическими средствами на основе гема.

Исследователи изучают взаимодействие между гемопротеинами и их лигандами, включая CO, кислород (O2) и оксид азота (NO), и используют или модифицируют их в терапевтических целях.

RCOM, короткий для «Регулятора метаболизма CO», является датчиком CO -датчиком, выделенным из бактерии Paraburkholderia xenovoransПолем Эти бактерии экспрессируют белок RCOM, чтобы ощущать наномолярные количества CO через свой гем-связывающий домен. После того, как СО связывается с гем, он активирует другую область белка, называемую ДНК-связывающим доменом, чтобы инициировать экспрессию генов, связанную с метаболизмом СО. Tejero и Gladwin использовали это взаимодействие в качестве потенциальной терапевтической для отравления CO, используя только инженерную версию гемо-связывающего домена (HBD), которая породила RCOM-HBD-CCC.

Когда мы вдыхаем и наполняем наши легкие воздухом, гемоглобин в эритроцитах загружается кислородом. Затем, когда кровь циркулирует через артерии, кислород диффундирует в ткани и поддерживает клеточное дыхание.

CO, напротив, токсичен. Этот бесцветный газ без запаха является побочным продуктом неполного сжигания источников углерода, таких как бензин, природный газ и уголь. CO связывается с гемоглобином примерно в 100 раз сильнее, чем он связывается с O2. Если мы подвергаемся воздействию CO во время пожара, CO крадет «сиденье» O2 на гемоглобине и других белках гема, когда он циркулирует через наш кровоток. Полученная депривация кислорода в тканях, называемая гипоксией, приводит к симптомам головокружения, головной боли, одышки, растерянности и/или потери сознания.

Чем быстрее удаляется из кровотока, тем лучше будет результат. Обработка для отравления CO-это дыхание на 100% кислорода через маску, которая широко доступна. В некоторых случаях пациенты могут выздороветь в гипербарической кислородной камере, которая инкапсулирует пациентов, повышает атмосферное давление и обеспечивает 100% кислород. Но в Соединенных Штатах есть только около 300 объектов.

Текущие методы лечения, безусловно, снижают уровни СО, но ее остается трудно полностью очистить или убить, co из кровотока и клеток. CO может «подпрыгивать» от гемоглобина к другим гемопротеинам в клетке и отменить их функцию, как и в митохондриях. Воздействие СО может привести к долгосрочному неврологическому или сердечному дефициту, поэтому новые методы лечения, которые секвестра и удаляют CO из кровообращения и тканей, могут предотвратить эти вредные эффекты. RCOM уникален в этом смысле из -за его сродства и непревзойденной специфичности для CO по сравнению с другими гемопротеинами.

«Если ваш белок связывает CO с очень высоким сродством, но он также связывает кислород, у вас есть так много кислорода в крови, что он будет [also] Поймай кислород и будет конкурировать », – говорит Теджро.

Используя метод, называемый электронной поглощающей спектроскопией, исследователи демонстрируют, что RCOM-HBD-CCC связывает СО почти в 50 раз более плотно, чем гемоглобин.

«Аффинность RCOM-HBD-CCC к CO настолько высока, что он будет связываться, как только он попадет в кровоток, поэтому предел заключается в том, как быстро вы можете наполнить белок и сколько»,-говорит Теджро.

Специфичность RCOM-HBD-CCC для CO через O2 также является уникальной. Гемопротеины, такие как RCOM и гемоглобин, которые связывают O2, также мушают нет из циркуляции. Нет стимулирует вазорелаксацию и увеличивает кровоток. До этого момента внутривенно вводил гемопротеины, вылетевшие нет и заставили реципиента стать гипертонической болезнью, что исключало разработку предшествующей терапии на основе гемоглобина.

В доклинических моделях исследователей внутривенное введение RCOM-HBD-CCC не имело гипертонического эффекта, что является значительным выводом и новым вкладом в эту область. В качестве контроля исследователи внедрили гемоглобин, который носит нет.

«[When we infuse hemoglobin]кровяное давление увеличивается, потому что оно не ударяется, но мы видим, что инфузии RCOM-HBD-CCC не увеличивает артериальное давление »,-говорит Теджро.

«Это было довольно важно, потому что, когда люди пытались изобретать кислородные носители на основе гемоглобина или искусственную кровь … они всегда вызывали гипертонию, когда они были внедрены из-за отсутствия утилизации…. [by the Food and Drug Administration in the United States].

Несмотря на то, что уникальные свойства RCOM все еще находятся в разработке, прокладывают путь для будущих исследований в лаборатории Tejero.

«Мы думаем об этом [nonhypertensive effect] очень многообещающе использовать RCOM также в качестве базы для разработки искусственных кислородных носителей … это будущее этого проекта, и мы уже работаем над тем, чтобы превратить это в кислород -носитель ».

Теджиро и его коллеги стремятся расширить рекомбинантную продукцию RCOM-HBD-CCC и готовиться к клиническим испытаниям фазы I.

«Мы думаем, что RCOM-HBD-CCC [will be] Лечение отравления CO … которое может быть наполнено как можно скорее … В идеале это будет то, что будет снабжена пожарными отделами или машинами скорой помощи для быстрых ответов на отравление CO », – говорит Теджаро.

Tejero и Gladwin также являются членами совета директоров Globin Solutions, побочной биотехнологической компании Pitt, ориентированной на разработку антидотов в отравлении СО и других медицинских контрмеров, основанных на технологиях, лицензированных от Питта и Национальных институтов здравоохранения.

Результаты появляются в Труды Национальной академии наукиПолем

Источник: Университет Питтсбурга