Новые агенты начинают предлагать эффективность лечения хронической спонтанной крапивницы без приема лекарств

Поскольку варианты хронической спонтанной крапивницы (ХСК) расширяются, на горизонте, по-видимому, появляется устойчивое снижение симптомов после лечения с возможностью отмены приема лекарств или даже модификации заболевания.

Антитело к иммуноглобулину Е (IgE) омализумаб (Ксолар), одобрено FDA для лечения пациентов с H1-антигистаминно-резистентной ХСК с 2014 года, а также два моноклональных антитела, одобренных в этом году — инъекционное антитело против альфа-рецептора интерлейкина-4 дупилумаб (Дупиксент), одобренный в апреле в качестве дополнения для пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых сохраняются симптомы, несмотря на лечение антигистаминными препаратами H1; и пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона ремибрутиниб (Рапсидо), который получил аналогичное указание для взрослых в октябре – все принимают ежедневную или ежемесячную дозу в долгосрочной перспективе.

Но в выводах, представленных на Встреча Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI) в Орландо новое моноклональное антитело барзолволимаб, нацеленное на рецептор c-KIT на тучных клетках, продолжало контролировать крапивницу в течение 28 недель после окончания лечения после приема последней дозы.

Ранее сообщалось об основных выводах фаза II испытания продемонстрировали клинически значимое улучшение еженедельного показателя активности крапивницы (UAS7, балл 0–42, более высокие баллы указывают на большую тяжесть) через 12 недель, включая пациентов, ранее получавших омализумаб.

В исследовании 208 пациентов с ХСК, рефрактерными к антигистаминным препаратам, были рандомизированы на двойное слепое лечение плацебо или одной из трех схем лечения барзолволимабом в виде подкожных инъекций: 75 мг ежемесячно, 150 мг ежемесячно или 300 мг раз в два месяца. После 16-недельной плацебо-контролируемой фазы лечения все пациенты прошли 36 недель активного лечения, а затем продлили период наблюдения за приемом препарата. Средний базовый показатель UAS7 составлял около 30.

Для первичной конечной точки через 12 недель среднее изменение UAS7 по сравнению с исходным уровнем составило -17,06 в группе барзолволимаба в дозе 75 мг ежемесячно, -23,02 в группе 150 мг и -23,87 в группе 300 мг, что значительно лучше по сравнению с группой плацебо (-10,47).

Полный контроль заболевания через 12 недель в тесте на контроль крапивницы в течение 7 дней (UCT7, шкала от 0 до 16, где 16 соответствует полному контролю) наблюдался у 53,2% в группе, принимавшей дозу 150 мг, и у 27,7% в группе, принимавшей дозу 300 мг, но затем этот показатель увеличился до 71,4% и 50%, соответственно, на 52 неделе.

«После 48-й недели вы можете видеть относительную сохранность UCT7 с течением времени даже в последний момент измерения, то есть на 76-й неделе», — сказал ведущий Мартин Мец, доктор медицинских наук, из Charité-Universitätsmedizin Berlin.

На тот момент, через 28 недель после окончания активного лечения, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем UCT7 составило 7,4 как в группах, принимавших 150 мг, так и в группах, принимавших 300 мг. Увеличение составило 2,5 в группе плацебо к 12 неделе. Показатели полного контроля заболевания составили 46,9% и 32,1% в группах доз 150 и 300 мг соответственно на 76 неделе.

«У большинства пациентов на 76-й неделе болезнь хорошо контролировалась, что указывает на модификацию заболевания», — сказал Мец.

Если этот вывод подтвердится в будущих испытаниях, пациенты, возможно, смогут проходить периодическое лечение или отказаться от приема лекарств, – прокомментировал Джон Оппенгеймер, доктор медицинских наук, из Медицинской школы Университета Рутгерса UMDNJ в Ньюарке, штат Нью-Джерси.

«Наша лучшая краткосрочная цель — лучше предотвращать плохие вещи», — сказал он. МедПейдж сегодня. «В долгосрочной перспективе моей целью было бы вмешаться как можно раньше и никогда больше не использовать его. Я не уверен, что это достижимо при моей жизни».

Преимущества были одинаковыми у пациентов, которые ранее не получали лечение препаратами IgE, а также у тех пациентов, которые ответили на него или были резистентны к нему. Около 20% пациентов ранее имели опыт применения омализумаба.

В ходе длительного наблюдения не было получено никаких новых данных по безопасности. Большинство нежелательных явлений были 1-й степени, KIT-опосредованными эффектами и были обратимыми. Случаи нейтропении разрешились во время лечения и не были связаны с инфекциями. Было отмечено, что препарат вызывает изменение цвета волос и гипопигментацию кожи. По данным одного анализа, около 76% пациентов, принимавших барзолволимаб, имели изменения цвета волос, в основном потерю пигментации. По данным Метца, они исчезли после прекращения лечения.

«Это не что-то неслыханное и, вероятно, не станет нарушением условий сделки», – предположил Дэвид М. Лэнг, доктор медицинских наук, почетный сотрудник Кливлендской клиники и бывший президент Американской академии аллергии, астмы и иммунологии. Гидроксихлорохин, иматиниб (Гливек), тамоксифен и другие могут вызывать депигментацию. Пропофол может даже сделать светлые волосы зелеными, сказал он на сессии ACAAI в CSU.

Нежелательные явления, обратимые лечением, делают возможность прекращения лечения, по крайней мере периодически, привлекательной, сказал Джонатан А. Бернштейн, доктор медицинских наук из Университета Цинциннати, который рассказал на встрече о другом новом препарате CSU, поворцитинибе, который не переходит в фазу III.

«Но в целом, когда вы лечите людей, вы хотите попытаться выяснить, что является началом, а что — концом. И поэтому повышение и отступление — это часть любого состояния борьбы с заболеванием», — сказал он. МедПейдж сегодня. «И мы не делаем этого достаточно. Мы как бы делаем шаг вперед и не уходим. Это дает нам некоторое руководство, которое, возможно, мы могли бы сделать, как только установим контроль».

Барзолволимаб оценивается в двух текущих параллельных исследованиях. III фаза испытаний у пациентов с ХСК: пациенты начинают с подкожных инъекций в дозе 300 мг или 450 мг, а затем по 150 мг каждые 4 недели или по 300 мг каждые 8 недель.

Еще одним ингибитором c-KIT, находящимся в разработке, является брикилимаб, хотя долгосрочные данные пока недоступны. Он также напрямую воздействует на тучные клетки, подавляя связывание фактора стволовых клеток, нарушая критический сигнал выживания и приводя к апоптозу тучных клеток.

Небольшое исследование CSU на ранней стадии показало впечатляющие результаты: 100% полный ответ на каждом уровне терапевтической дозы, который сохранялся в течение 8 недель после однократного приема, хотя и с нежелательными явлениями в 100% случаев.

«Этот рынок станет более переполненным», — сказал Ланг. «Задача будет заключаться в выявлении фенотипов, эндотипов с биомаркерами на месте оказания медицинской помощи, чтобы направить терапию. И по мере нашего продвижения вперед совместное принятие решений будет становиться все более важным».