Ши-Юань Ченг, доктор философии, профессор отделения нейроонкологии отделения неврологии Кена и Рут Дэйви, был старшим автором исследования, опубликованного в «Журнале клинических исследований».
Недавнее исследование, проведенное в лаборатории Ши-Юаня Ченга, доктора философии, профессора отделения нейроонкологии отделения неврологии Кена и Рут Дэйви, выявило новые механизмы, лежащие в основе событий сплайсинга РНК в опухолевых клетках глиомы, механизмы, которые могут служить новыми терапевтическими средствами. целей, согласно выводам, опубликованным в Журнал клинических исследований.
«Мы нашли другой способ лечения глиомы с помощью альтернативного сплайсинга, а также обнаружили несколько новых мишеней, которые ранее не были идентифицированы, но важны для злокачественного развития глиомы», — сказал Сяо Сун, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и ведущий автор. исследования.
Глиомы являются наиболее распространенным типом первичной опухоли головного мозга у взрослых и происходят из глиальных клеток, которые находятся в центральной нервной системе и поддерживают соседние нейроны. Глиомы обладают высокой устойчивостью к стандартным методам лечения, включая лучевую и химиотерапию, из-за генетической и эпигенетической гетерогенности опухоли, что подчеркивает необходимость поиска новых терапевтических целей.
Предыдущая работа лаборатории Ченга, опубликованная в Исследования ракаобнаружили, что важный фактор сплайсинга SRSF3 значительно активируется в глиомах по сравнению с нормальным мозгом, а сплайсинг РНК, регулируемый SRSF3, способствует росту и прогрессированию глиом, влияя на множественные клеточные процессы внутри опухолевых клеток. Сплайсинг РНК — это процесс, который включает удаление или «сплайсинг» интронов (некодирующих областей РНК) и обратное сращивание экзонов (кодирующих областей) с образованием зрелой цепи информационной РНК для поддержки экспрессии генов внутри клетки.
Сяо Сун, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии, был ведущим автором исследования.
В текущем исследовании исследователи стремились выявить альтернативные изменения сплайсинга в опухолевых клетках глиомы, механизмы, лежащие в основе этих изменений, и определить их потенциал в качестве терапевтических мишеней.
Используя вычислительный подход и методы секвенирования РНК, исследователи изучили изменения сплайсинга в опухолевых клетках глиомы из образцов пациентов. Чтобы подтвердить эти изменения сплайсинга, ученые затем использовали методы редактирования генов CRISPR, чтобы ввести различные мутации драйвера глиомы в модели глиомы, индуцированной плюрипотентными стволовыми клетками человека (iPSC), чтобы изучить влияние мутаций драйвера на изменения сплайсинга.
Они обнаружили, что эти изменения сплайсинга усиливаются вариантом III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRIII), который, как известно, сверхэкспрессируется в различных опухолях, включая глиомы, и ингибируется ИДГ1 генетическая мутация.
Затем исследователи подтвердили функцию двух событий сплайсинга РНК, которые генерируют разные изоформы белка с разными аминокислотными последовательностями.
«Только одна из этих изоформ может способствовать росту опухоли, в отличие от другой изоформы, которая обычно экспрессируется в нормальном мозге. Опухоли используют этот механизм для избирательной экспрессии изоформы, способствующей развитию опухоли, по сравнению с нормальной изоформой мозга», — сказал Сонг.
Затем команда проанализировала вышестоящие РНК-связывающие белки и обнаружила, что ген ПТБП1 регулирует сплайсинг РНК, способствующей развитию опухоли, в клетках глиомы. Используя модель ортотопической глиомы у мышей с иммунодефицитом, исследователи нацелились на ПТБП1 с терапией на основе антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), которая в конечном итоге подавила рост опухоли.
«Наши данные подчеркивают роль альтернативного сплайсинга РНК во влиянии на злокачественность и гетерогенность глиомы, а также его потенциал в качестве терапевтической уязвимости для лечения глиом у взрослых», — пишут авторы.
Что касается дальнейших шагов, следователи в настоящее время работают над выяснением возможности нападения. ПТБП1 в конечном итоге вызвать противоопухолевый иммунный ответ, по словам Сонга.
«Благодаря длительному анализу секвенирования РНК мы обнаружили, что нацеливание ПТБП1 в клетках глиомы приводит к образованию многочисленных альтернативно сплайсированных транскриптов, которые отсутствуют в нормальных тканях. Итак, наш следующий проект — посмотреть, может ли эта изоформа генерировать некоторый антиген для иммунной системы, чтобы лучше распознавать опухоль», — сказал Сонг.
Сонг также сказала, что ее команда заинтересована в анализе изменений сплайсинга в неопухолевых клетках у пациентов с глиомой, таких как иммунные клетки.
«Мы уже знаем, что сплайсинг очень важен для регуляции функций клетки, поэтому он должен не только регулировать злокачественность опухоли, но также может регулировать функцию иммунных клеток, чтобы определить, смогут ли они эффективно убить рак. Итак, мы также проводим биоинформатический анализ иммунных клеток, инфильтрированных опухолью, чтобы увидеть, есть ли изменения в сплайсинге после того, как иммунные клетки проникли в опухоль.
«Наша цель — определить роль альтернативного сплайсинга в формировании иммуносупрессивного микроокружения опухоли и определить потенциальные мишени для повышения эффективности иммунотерапии при глиоме», — сказал Сонг.
В число соавторов входят Дина Тиек, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ченг; Майя Уокер, студентка аспирантуры Дрискилл в области наук о жизни (DGP); Вэй Чжан, доктор философии, профессор профилактической медицины отделения эпидемиологии и профилактики рака; Крейг М. Хорбински, доктор медицинских наук, заведующий отделением невропатологии отделения патологии; и Бо Ху, доктор философии, доцент кафедры неврологии отделения нейроонкологии.
Эта работа была поддержана наградой Национального института рака K99 Национального института здравоохранения (NIH); NIH выдает гранты NS115403, NS122375, NS126810, NS125318, CA234799, CA279896, NS117104, NS119039, CA209345, NS080939, NS116802 и CA258248; Институт опухолей головного мозга Лу и Джин Малнати Северо-западной медицины; Деятельность по закупкам медицинских исследований армии США W81XWH-22-10373 и W81XWH-22-1-0374; и Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, Бразилия.
2024-05-16 14:10:03
1715870347
#Новые #генетические #механизмы #могут #служить #терапевтической #мишенью #против #глиомы
