Новые и старые клеточные мутации взаимодействуют для формирования риска рака

Новое исследование показывает, что вновь приобретенные клеточные мутации взаимодействуют с унаследованными мутациями – те родители, которые переданы вашим важным способом, которые влияют на риск рака в жизни.

С возрастом наши клетки повторяются, и ДНК в этих клетках может приобретать ошибки – или мутации – каждый раз, когда последовательность копируется. Большинство недавно приобретенных мутаций безвредны, но некоторые могут дать баланс к развитию рака в более позднем возрасте.

Понимание взаимодействия между наследственными и приобретенными мутациями может направлять разработку новых методов для раннего выявления и профилактики рака.

Исследование в Природа генетика Сфокусирован специально на риске рака крови, таких как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хотя взаимодействие между наследственными и приобретенными мутациями, вероятно, играет роль в других типах рака.

Унаследованные мутации переносятся в яйцо и сперму и, следовательно, присутствуют в каждой клетке, начиная с рождения, тогда как приобретенные мутации постепенно накапливаются с возрастом в разных клетках. Во главе с Келли Болтон, доцентом медицины в отделе онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент -Луисе и старшим автором исследования, исследовательская группа решила понять, как взаимодействие между этими двумя типами мутаций влияет на риск развития рака крови человека.

В частности, они сосредоточились на заболевании крови, называемом клональным гематопоэзом, который, как известно, увеличивает риск развития рака крови. Клональный гематопоэз вызван мутацией в стволовых клетках крови – клетках, которые вызывают все различные типы клеток в крови, которая дает этим клеткам небольшое преимущество выживания по сравнению с нормальными стволовыми клетками. Такие клоны стволовых клеток умножаются и подвержены риску трансформации в рак крови.

«У большинства людей с клональным гематопоэзом никогда не возникает рак крови»,-говорит Болтон, который лечит пациентов в раковом центре Siteman, базирующейся в Барнс-еврейской больнице и Washu Medicine.

«В определенной степени это нормальный процесс старения. Однако мы думаем, что, если не все люди, у которых развивается рак крови, проходит через фазу клонального гематопоэза в какой -то момент. Мы все еще находимся на ранних стадиях попыток выяснить, какие люди с клональным гематопоэзом будут развиваться рак крови, а какие нет».

Изучая геномные данные более 730 000 человек, в том числе из образцов крови, исследователи обнаружили, что клональный гематопоэс был более распространенным чистым среди тех, у кого унаследованные мутации в некоторых генах, уже известном, повышают риск развития рака.

Они также обнаружили, что такие унаследованные мутации оказали влияние на закономерности недавно приобретенных мутаций, которые вызывают клональный гематопоэс. Если клоны стволовых клеток продолжают приобретать лишь несколько более вредных мутаций, клональный гематопоэз может превратиться в рак крови, такой как AML, в котором клетки перестают выполнять свою работу и размножаются, пока они не вытесняют здоровые клетки.

С целью поиска способов обнаружения и устранения предшествовавших клеток у людей с высоким риском рака крови, Болтон и ее коллеги обнаружили, что среди людей с клональным гематопоэзом, у тех, кто унаследовал мутации, которые предрасполагают к клональному гематопоэзу, имели более высокий риск развития рака крови, чем у нас унаследованные мутации.

«Наше исследование является первым взглядом на унаследованный генетический фон, который, так сказать, обеспечивает почву, и мы видим, какие нежелательные семена, которые приобретаются в более позднем возрасте, более или менее склонны расти с этой почвы», – говорит Болтон.

«Цель состоит в том, чтобы выставить рано, прежде чем они смогут укорениться и стать полномасштабным раком».

Хотя клональный гематопоэз является частью нормального старения, некоторые факторы, такие как курение или предварительное воздействие радиации или химиотерапии, могут ускорить процесс и увеличить риск превращения в его рак. Тем не менее, некоторые люди переходят к раку без основных факторов риска окружающей среды, и новое исследование предполагает, что взаимодействие их наследственного генома с недавно приобретенными мутациями играет важную роль в этом прогрессировании рака.

Первый автор исследования, Цзе Лю, аспирант в лаборатории Болтона, отмечает: «Захватывающе видеть, как объединение крупномасштабных геномных данных может показать, как унаследованные и приобретенные мутации работают вместе, чтобы влиять на риск рака. Эти идеи приближают нас к выявлению людей с высоким риском до развития рака. Наша работа показывает, что это не только мутации, с которыми вы рождены, или с тем, что вы приобретаете, что сейчас.

Болтон говорит, что возможность обнаруживать и измерить как наследственный риск рака, так и клональный гематопоэз, вероятно, будет мощным способом выявления людей, которые больше всего выиграют от стратегий ранней профилактики, таких как целевая терапия Для самых разрушительных мутаций.

В настоящее время клональный гематопоэз трудно идентифицировать без специализированных анализов крови, которые не даются в рамках обычной помощи. Несмотря на то, что у таких людей уже есть клоны, которые занимают большую долю своих стволовых клеток крови, они все равно могут показать нормальный уровень клеток крови в рамках крови, например, приведенных во время ежегодного посещения скважины.

Теоретически, если ученые знают, какие генные мутации искать, они могут разработать новые анализы крови, чтобы выявить таких людей, прежде чем какие -либо доказательства проблемы могут быть обнаружены с помощью обычных тестов скрининга крови. Новое исследование выделяет множество генов, представляющих интерес, которые могут быть ключевыми в будущем развитии такого анализа крови.

«Потому что лейкемия такая трудно лечитьМы надеемся найти способы вмешиваться на ранней стадии-когда он все еще предшествует,-поэтому мы можем остановить клональный кроведж от превращения в лейкемию »,-говорит Болтон.

«Мы хотели бы начать с профилактических клинических испытаний для людей, которые имеют определенные унаследованные мутации и у которых уже есть доказательства клонального гематопоэза, таких как один или два клона, расширяющихся в их крови».

Исследователи в Siteman в настоящее время проводят клинические испытания, исследуя, могут ли конкретные препараты, называемые ингибиторами IDH1 и IDH2, остановить расширение определенных типов клонов стволовых клеток крови, прежде чем они станут раком. На данный момент в такие испытания только люди, которые могут быть идентифицированы как имеющие клональный гематопоэз, потому что они уже прогрессировали до аномального количества клеток крови, помещая их на порог полномасштабной лейкозы.

«Мы надеемся на перспективы этих профилактических методов лечения, но мы хотели бы иметь инструменты для идентификации этих людей еще раньше, до того, как их клетки станут ненормальными», – говорит Болтон.

«Существует много целевых методов лечения, которые разрабатываются прямо сейчас, и новые подходы к этой цели рассматривают».

Поддержка этой работы поступила из Национального института здравоохранения (NIH), Фонда MDS, Института обнаружения детей, премии Foundation Foundation Foundation Foundation, The Edward P. Evans Foundation, Scilifelab & Wallenberg, основанной За награду за исследование рака, а также новую награду за хеволюцию/новую исследование в области биологии старения и исследований в области Джеронауки.

Исследование было проведено с использованием британского ресурса и данных о биобанке, предоставленных пациентами и собранных Национальной службой здравоохранения. Это также проводилось с использованием данных из всех американских исследовательских программ Национального института здравоохранения. Содержание является исключительно ответственностью авторов и не обязательно представляет официальные взгляды NIH.

Источник: Вашингтонский университет в Сент -Луисе