Новые наночастицы стимулируют иммунную систему атаковать опухоли яичников | Новости Массачусетского технологического института

Иммунотерапия рака, при которой используются препараты, стимулирующие иммунные клетки организма атаковать опухоли, является многообещающим подходом к лечению многих видов рака. Однако он неэффективен при некоторых опухолях, включая рак яичников.

Чтобы добиться лучшего ответа, исследователи Массачусетского технологического института разработали новые наночастицы, которые могут доставлять иммуностимулирующую молекулу под названием IL-12 непосредственно к опухолям яичников. При назначении вместе с иммунотерапевтическими препаратами, называемыми ингибиторами контрольных точек, IL-12 помогает иммунной системе атаковать раковые клетки.

Изучая модель рака яичников на мышах, исследователи показали, что такое комбинированное лечение может устранить метастатические опухоли более чем у 80 процентов мышей. Когда позже мышам вводили больше раковых клеток, чтобы имитировать рецидив опухоли, их иммунные клетки запоминали опухолевые белки и снова очищали их.

“Что действительно интересно, так это то, что мы можем доставлять IL-12 непосредственно в пространство опухоли. А благодаря тому, что этот наноматериал предназначен для того, чтобы позволить IL-12 переноситься на поверхности раковых клеток, мы, по сути, обманом заставили рак стимулировать иммунные клетки, чтобы они вооружились против этого рака”, – говорит Паула Хаммонд, профессор Института Массачусетского технологического института, вице-проректор по факультету Массачусетского технологического института и член Института Коха по интегративным исследованиям рака.

Хаммонд и Даррел Ирвин, профессор иммунологии и микробиологии Исследовательского института Скриппса, являются старшими авторами нового исследования. появляется сегодня в Природные материалы. Иван Пирес, доктор философии ’24 года, ныне постдок в Бригамской женской больнице, является ведущим автором статьи.

«Нажимаем на газ»

Большинство опухолей экспрессируют и секретируют белки, подавляющие иммунные клетки, создавая микросреду, в которой иммунный ответ ослаблен. Одним из основных игроков, которые могут убить опухолевые клетки, являются Т-клетки, но они отодвигаются на второй план или блокируются раковыми клетками и не могут атаковать опухоль. Ингибиторы контрольных точек — это одобренное FDA лечение, предназначенное для снятия тормозов иммунной системы путем удаления иммуноподавляющих белков, чтобы Т-клетки могли атаковать опухолевые клетки.

При некоторых видах рака, в том числе некоторых типах меланомы и рака легких, достаточно снять тормоза, чтобы спровоцировать иммунную систему атаковать раковые клетки. Однако опухоли яичников имеют множество способов подавить иммунную систему, поэтому одних ингибиторов контрольных точек обычно недостаточно для запуска иммунного ответа.

“Проблема рака яичников в том, что никто не нажимает на газ. Поэтому, даже если вы отпустите тормоза, ничего не произойдет”, – говорит Пирес.

IL-12 предлагает один из способов «нажать на газ» — перезарядить Т-клетки и другие иммунные клетки. Однако большие дозы IL-12, необходимые для получения сильного ответа, могут вызывать побочные эффекты из-за генерализованного воспаления, такие как гриппоподобные симптомы (лихорадка, утомляемость, проблемы с желудочно-кишечным трактом, головные боли и утомляемость), а также более серьезные осложнения, такие как токсичность для печени и синдром высвобождения цитокинов, которые могут быть настолько серьезными, что могут даже привести к смерти.

В исследовании 2022 года лаборатория Хаммонда разработала наночастицы, которые могут доставлять IL-12 непосредственно к опухолевым клеткам, что позволяет вводить более высокие дозы, избегая при этом побочных эффектов, наблюдаемых при введении препарата. Однако эти частицы имели тенденцию высвобождать всю свою полезную нагрузку сразу после достижения опухоли, что препятствовало их способности генерировать сильный ответ Т-клеток.

В новом исследовании ученые модифицировали частицы так, чтобы IL-12 высвобождался более постепенно, примерно в течение недели. Они достигли этого, используя другой химический линкер для прикрепления IL-12 к частицам.

«С помощью нашей нынешней технологии мы оптимизируем этот химический состав таким образом, чтобы обеспечить более контролируемую скорость высвобождения, и это позволило нам добиться большей эффективности», — говорит Пирес.

Частицы состоят из крошечных жировых капель, известных как липосомы, с прикрепленными к поверхности молекулами IL-12. Для этого исследования ученые использовали линкер под названием малеимид, чтобы присоединить IL-12 к липосомам. Этот линкер более стабилен, чем тот, который они использовали в частицах предыдущего поколения, который был подвержен расщеплению белками в организме, что приводило к преждевременному высвобождению.

Чтобы гарантировать, что частицы попадут в нужное место, исследователи покрывают их слоем полимера под названием поли-L-глутамат (PLE), который помогает им напрямую воздействовать на опухолевые клетки яичников. Достигнув опухоли, частицы связываются с поверхностью раковых клеток, где постепенно высвобождают свою полезную нагрузку и активируют близлежащие Т-клетки.

Исчезающие опухоли

В ходе испытаний на мышах исследователи показали, что частицы, несущие IL-12, могут эффективно рекрутировать и стимулировать Т-клетки, атакующие опухоли. Модели рака, использованные в этих исследованиях, являются метастатическими, поэтому опухоли развиваются не только в яичниках, но и по всей брюшной полости, включая поверхность кишечника, печени, поджелудочной железы и других органов. Опухоли можно было увидеть даже в тканях легких.

Во-первых, исследователи самостоятельно протестировали наночастицы IL-12 и показали, что это лечение устраняет опухоли примерно у 30 процентов мышей. Они также обнаружили значительное увеличение количества Т-клеток, накапливающихся в опухолевой среде.

Затем исследователи дали частицы мышам вместе с ингибиторами контрольных точек. Более 80 процентов мышей, получивших такое двойное лечение, были вылечены. Это произошло даже тогда, когда исследователи использовали модели рака яичников, обладающие высокой устойчивостью к иммунотерапии или химиотерапевтическим препаратам, обычно используемым при раке яичников.

Пациенток с раком яичников обычно лечат хирургическим путем с последующей химиотерапией. Хотя на начальном этапе это может быть эффективным, раковые клетки, оставшиеся после операции, часто способны перерасти в новые опухоли. Установление иммунной памяти опухолевых белков может помочь предотвратить такого рода рецидивы.

В этом исследовании, когда исследователи вводили опухолевые клетки вылеченным мышам через пять месяцев после первоначального лечения, иммунная система все еще была способна распознавать и уничтожать клетки.

«Мы не видим, чтобы раковые клетки могли снова развиваться у той же самой мыши, а это означает, что у этих животных действительно развита иммунная память», — говорит Пирес.

В настоящее время исследователи работают с Центром технологических инноваций Дешпанде Массачусетского технологического института, чтобы создать компанию, которая, как они надеются, сможет и дальше развивать технологию наночастиц. В изучать В публикации, опубликованной ранее в этом году, лаборатория Хаммонда сообщила о новом производственном подходе, который должен обеспечить крупномасштабное производство этого типа наночастиц.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения, Центром наномедицины Мрамора, Центром технологических инноваций Дешпанде, Институтом Рагона MGH, Массачусетского технологического института и Гарварда, а также грантом поддержки Института Коха (основной) от Национального института рака.