Исследователи в Гарвардской медицинской школе, которое могло бы изменить открытие лекарств, разработали модель искусственного интеллекта, способную выявлять методы лечения, которые обрабатывают состояния болезней в клетках.
В отличие от традиционных подходов, которые обычно тестируют одну белковую мишень или лекарственное средство за раз в надежде идентифицировать эффективное лечение, новая модель, называемая PDGrapher и доступная бесплатно, фокусируется на нескольких драйверах заболевания и идентифицирует гены, наиболее вероятно, возвращают больные клетки к здоровой функции.
Инструмент также идентифицирует лучшие единичные или комбинированные цели для лечения, которые исправляют процесс заболевания. Работа, описанная 9 сентября в области биомедицинской инженерии Nature, была частично поддержана федеральным финансированием.
Исследователи отметили, что, будучи обновленным на цели, которые, скорее всего, будут обращать вспять заболевание, новый подход может ускорить обнаружение и проектирование лекарств и разблокировать терапию для состояний, которые давно ускользнули от традиционных методов.
«Традиционное открытие наркотиков напоминает дегустацию сотни приготовленных блюд, чтобы найти то, что оказалось идеальным», – сказал старший автор исследования Marinka Zitnik, доцент кафедры биомедицинской информатики в Институте Блаватника в HMS. «Pdgrapher работает как мастер шеф -повара, который понимает, что они хотят, чтобы блюдо было, и как именно комбинировать ингредиенты для достижения желаемого вкуса».
Традиционный подход к раскрытию лекарств, который фокусируется на активации или ингибировании одного белка, был успешным с лечением, такими как ингибиторы киназы, препараты, которые блокируют определенные белки, используемые раковыми клетками для роста и разделения. Тем не менее, отметил Зитник, эта парадигма открытия может терпеть неудачу, когда болезни подпитываются взаимодействием множественных сигнальных путей и генов. Например, многие прорывные препараты, обнаруженные в последние десятилетия – думают, что ингибиторы иммунной контрольной точки и Т -клеточные терапии – работают путем нацеливания на процессы заболевания в клетках.
По словам Цитника, подход, включенный PDGrapher, рассматривает общую картину, чтобы найти соединения, которые могут фактически обратить вспять признаки заболевания в клетках, даже если ученые еще не знают точно, на каких молекулах могут действовать эти соединения.
Pdgrapher – это тип инструмента искусственного интеллекта, который называется нейронной сетью графика. Этот инструмент рассматривает не только отдельные точки данных, но и на соединениях, которые существуют между этими точками данных и эффектами, которые они оказывают друг на друга.
В контексте биологии и обнаружения лекарств этот подход используется для отображения взаимосвязи между различными генами, белками и сигнальными путями внутри клеток и прогнозирования наилучшей комбинации терапии, которая бы исправляла основную дисфункцию клетки для восстановления здорового поведения клеток. Вместо исчерпывающего тестирования соединений из крупных баз данных лекарств, новая модель фокусируется на комбинациях лекарств, которые наиболее вероятно обрабатывают болезнь.
PDGrapher указывает на части клетки, которые могут вызвать болезнь. Затем он имитирует то, что происходит, если эти сотовые детали были выключены или набрали. Затем модель ИИ предлагает ответ о том, произойдет ли больная ячейка, если бы определенные цели были «ударены».
«Вместо того, чтобы проверить каждый возможный рецепт, PDGrapher спрашивает:« Какая смесь ингредиентов превратит это мягкое или чрезмерно соленого блюда в идеально сбалансированную еду? », – сказал Зитник.
Исследователи обучили инструмент на наборе данных больных клеток до и после лечения, чтобы он мог выяснить, какие гены нацелены на смену клеток с больного состояния в здоровое.
Затем они протестировали его на 19 наборах данных, охватывающих 11 типов рака, используя как генетические, так и на лекарственные эксперименты, прося инструмент для прогнозирования различных вариантов лечения для образцов клеток, которых он не видел до, и для типов рака, который он не столкнулся.
Инструмент точно прогнозировал, что целевые показатели лекарств, уже известные для работы, но которые были намеренно исключены во время обучения, чтобы гарантировать, что модель не просто вспоминает правильные ответы. Он также выявил дополнительных кандидатов, поддерживаемых появляющимися доказательствами. Модель также выделяла KDR (VEGFR2) в качестве мишени для немелкоклеточного рака легких, соответствующих клиническим данным. Он также идентифицировал Top2a – фермент, уже нацеленный на одобренные химиотерапии – в качестве лечения в определенных опухолях, добавляя к данным недавних доклинических исследований о том, что ингибирование TOP2A может использоваться для обуздания распространения метастазов при немелкоклеточном раке легких.
Модель показала превосходную точность и эффективность по сравнению с другими подобными инструментами. В ранее невиданных наборах данных он ранжировал правильные терапевтические цели на 35 процентов выше, чем другие модели, и дал результаты в 25 раз быстрее, чем сопоставимые подходы ИИ.
По словам исследователей, новый подход может оптимизировать способ разработки новых лекарств. Это связано с тем, что вместо того, чтобы пытаться предсказать, как каждое возможное изменение повлияет на клетку, а затем ищет полезный препарат, PDGrapher сразу же стремится к тому, что конкретные цели могут обратить вспять черту заболевания. Это делает его быстрее тестировать идеи и позволяет исследователям сосредоточиться на меньше многообещающих целей.
Этот инструмент может быть особенно полезен для сложных заболеваний, вызванных несколькими путями, такими как рак, в которых опухоли могут перехитрить лекарства, которые достигают только одной цели. Поскольку PDGrapher идентифицирует несколько целей, связанных с заболеванием, это может помочь обойти эту проблему.
Кроме того, исследователи заявили, что после тщательного тестирования для проверки модели она может быть использована для анализа клеточного профиля пациента и помочь разработать индивидуальные комбинации лечения.
Наконец, поскольку PDGRAPHER идентифицирует биологические драйверы заболевания причинно -следственного эффекта, он может помочь исследователям понять, почему работают определенные комбинации лекарств, предлагая новые биологические идеи, которые могут еще больше продвигать биомедицинские открытия.
В настоящее время команда использует эту модель для борьбы с заболеваниями мозга, такими как Паркинсон и Альцгеймер, рассматривая, как клетки ведут себя при болезнях и обнаружение генов, которые могут помочь восстановить их до здоровья. Исследователи также сотрудничают с коллегами в Центре XDP в больнице общего профиля в Массачусетсе для выявления новых мишеней на лекарственных средствах и карте, которые гены или пары генов могут подвергаться лечению при лечении для X-связанного Dystonia-Parkinsonism, редкого наследуемого нейродерогенеративного расстройства.
«Наша конечная цель состоит в том, чтобы создать четкую дорожную карту возможных способов обратить вспять болезнь на клеточном уровне», – сказал Зитник.
Гонсалес Г., Лин Х, Герат I, Веселков К., Бронштейн М., Зитник М.
Комбинаторное прогнозирование терапевтических возмущений с использованием причинно вдохновленных нейронных сетей.
Nat Biomed Eng. 2025 сентябрь 9. doi: 10.1038/s41551-025-01481-x
Ещё по этой теме
