Новый ключ к разгадке причины распространения болезни Паркинсона?

Поврежденная митохондриальная ДНК (мтДНК) возникает и распространяется болезнь Паркинсона (PD) патология, потенциально открывающая новые возможности для ранней диагностики, мониторинга заболеваний и разработки лекарств.

Хотя в прошлом дефекты митохондриальных функций и митохондриальной ДНК были связаны с БП, нынешнее исследование «впервые демонстрирует, как поврежденная митохондриальная ДНК может лежать в основе механизмов инициации и распространения БП в мозге», — говорит ведущий исследователь Шоре Иссазаде-Навикас. , доктор философии из Копенгагенского университета, Дания, рассказал Медицинские новости Medscape.

«Это имеет прямое значение для клинического диагноза» — если поврежденную мтДНК можно обнаружить в крови, это может служить ранним биомаркером заболевания, объяснила она.

Исследование было опубликовано в Интернете 2 октября в Молекулярная психиатрия.

«Инфекционноподобное» распространение патологии БП

В более ранней работе исследователи определили нарушение регуляции передачи сигналов интерферона-бета (IFNβ) как «лучший кандидатный путь», связанный со спорадической болезнью Паркинсона и ее прогрессированием в болезнь Паркинсона с деменцией (PDD).

На моделях БП на мышах, у которых был дефицит передачи сигналов IFNβ, исследователи показали, что нейрональный IFNβ необходим для поддержания митохондриального гомеостаза и метаболизма.

Недостаток нейронального IFNβ или нарушение его последующей передачи сигналов приводит к накоплению поврежденных митохондрий с чрезмерным окислительным стрессом и недостаточным аденозин Производство трифосфатов.

В текущем исследовании, используя посмертные образцы ткани головного мозга пациентов со спорадической болезнью Паркинсона, они подтвердили наличие делеций мтДНК в медиальной лобной извилине, области, связанной с когнитивными нарушениями при болезни Паркинсона, что указывает на потенциальную роль поврежденной мтДНК в патофизиологии заболевания. .

Они также выявили делеции мтДНК в «горячей точке» в субъединицах дыхательной цепи комплекса I, которые были связаны с нарушением регуляции окислительного стресса и путями реакции на повреждение ДНК в когортах со спорадическими БП и ПДР.

Они подтвердили вклад повреждения мтДНК в патологию БП на моделях мышей с БП. Они показали, что отсутствие нейрональной передачи сигналов IFNβ приводит к окислительному повреждению и мутациям мтДНК в нейронах, которые впоследствии высвобождаются за пределы нейронов.

Инъекция поврежденной мтДНК в мозг мышей вызывала поведенческие симптомы, подобные PDD, включая нервно-психические, двигательные и когнитивные нарушения. Исследователи сообщают, что это также вызвало нейродегенерацию в областях мозга, удаленных от места инъекции, что позволяет предположить, что поврежденная мтДНК вызывает распространение характеристик PDD «инфекционным» образом.

Дальнейшее исследование показало, что механизм, посредством которого поврежденная мтДНК вызывает патологию в здоровых нейронах, включает двойную активацию путей Toll-подобного рецептора (TLR) 9 и 4, что приводит к усилению окислительного стресса и гибели нейрональных клеток соответственно.

«Наш протеомный анализ внеклеточных везикул, содержащих поврежденную мтДНК, выявил активатор TLR4, рибосомальный белок S3, как ключевой белок, участвующий в распознавании и выдавливании поврежденной мтДНК», — пишут исследователи.

Заглядывая в будущее, они планируют изучить, как повреждение мтДНК может служить прогностическим маркером различных стадий и прогрессирования заболевания, а также изучить потенциальные терапевтические стратегии, направленные на восстановление нормальной функции митохондрий для устранения митохондриальных дисфункций, связанных с БП.

Возвращаемся?

Комментируя исследование для Медицинские новости MedscapeДжеймс Бек, доктор философии, главный научный сотрудник Фонда Паркинсона, отметил, что роль митохондрий при БП «подобна звездочке, которая ворвалась на сцену в 80-х годах, растворилась в безвестности и благодаря усердию и постоянным исследованиям вышла за рамки простого понимания». сильный характерный актер, и он снова становится силой, с которой нужно считаться.

«Эта статья только усиливает привлекательность того, что митохондрии могут способствовать развитию болезни Паркинсона, предоставляя доказательства нового процесса, посредством которого митохондрии могут не только способствовать развитию болезни Паркинсона и потере дофамин нейронов, но может играть большую роль в последующих эффектах, которые испытывают многие люди с БП — деменцией», — сказал Бек.

Он отметил, что авторы идентифицировали несколько белков, способствующих нейродегенерации, вызванной поврежденной митохондриальной ДНК.

«Это могут быть потенциальные цели для будущей разработки лекарств. Кроме того, эта работа предполагает изменения в передаче иммунных сигналов, а разрабатываемые препараты для воздействия на воспалительные реакции также могут принести дополнительную пользу», — сказал Бек.

Тем не менее, он сказал, что «несмотря на очень интересные результаты, на самом деле это первая попытка, демонстрирующая, как поврежденная михондриальная ДНК может способствовать нейродегенерации в контексте БП и деменции БП. Необходима дальнейшая работа для подтверждения этих результатов, а также для выяснения механизмов, лежащих в основе распространение митохондриальной ДНК от клетки к клетке».

Финансирование этого исследования было предоставлено Программой исследований и инноваций Европейского Союза «Горизонт 2020», Фондом Лундбека и Датским советом независимых исследований и медицины. Иссазаде-Навикас и Бек не раскрыли никаких финансовых отношений.

Мол Психиатрия. Опубликовано в Интернете 2 октября 2023 г. Полный текст

Чтобы узнать больше новостей Medscape Neurology, присоединяйтесь к нам на Фейсбук и Икс.