«Новый рассвет» альдостерона как мишени для лечения гипертонии?

Лечение один раз в день селективным ингибитором альдостеронсинтазы лорундростатом (Mineralys Therapeutics) безопасно и значительно снижает артериальное давление у взрослых с неконтролируемая гипертония в рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2.

Через восемь недель после добавления лорундростата (50 мг или 100 мг один раз в день) или плацебо к базовой терапии препарат снижал систолическое артериальное давление в автоматическом офисе значительно больше, чем плацебо (-9,6 мм рт. ст. при дозе 50 мг; -7,8 мм рт. ст. при дозе 100 мг). , с наибольшим эффектом, наблюдаемым у взрослых с ожирение.

«Нам нужны новые лекарства для лечения резистентной гипертонии», — сказал исследователь Стивен Ниссен, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Института сердечно-сосудистых и торакальных заболеваний при Кливлендской клинике, Кливленд, штат Огайо. theheart.org | Медскейп Кардиология. Лорундростат представляет собой «новый класс» антигипертензивных средств, который «кажется безопасным, и мы наблюдаем очень значительное снижение артериального давления».

Результаты исследования Target-HTN были опубликовано в Интернете 10 сентября в Журнал Американской медицинской ассоциации приурочено к презентации на научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) по гипертонии 2023 года.

Вклад альдостерона «значительно недооценен»

Избыточное производство альдостерона способствует неконтролируемому артериальному давлению у пациентов с ожирением и другими сопутствующими заболеваниями, такими как обструктивное апноэ во сне и метаболический синдром.

«Вклад альдостерона в неконтролируемую гипертонию сильно недооценивается», — сказал первый автор и ведущий исследования Люк Лаффин, доктор медицинских наук, также работающий в Кливлендской клинике. theheart.org | Медскейп Кардиология.

Ингибиторы альдостеронсинтазы — новый класс препаратов, снижающих кровяное давление, которые уменьшают выработку альдостерона. Лорундростат — один из двух таких препаратов, находящихся на продвинутой стадии клинической разработки. другое – баксдростат (CinCor Pharma/AstraZeneca).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Target-HTN с подбором доз приняли участие 200 взрослых (средний возраст 66 лет; 60% женщины) с неконтролируемой гипертензией, принимавших два или более антигипертензивных препарата; 42% участников принимали три или более антигипертензивных препарата, 48% страдали ожирением и 40% страдали диабетом.

Исследуемая популяция была разделена на две группы: первоначальная группа из 163 взрослых с подавленной активностью ренина плазмы (PRA) на исходном уровне (PRA ≤ 1,0 нг/мл/ч) и повышенным уровнем альдостерона в плазме (≥ 1,0 нг/дл) и вторая группа. из 37 взрослых с PRA > 1,0 нг/мл/ч.

Участникам случайным образом были назначены плацебо или одна из пяти доз лорундростата в начальной группе (12,5 мг, 50 мг или 100 мг один раз в день или 12,5 мг или 25 мг два раза в день).

Во второй группе участников случайным образом (1:6) распределяли на плацебо или лорундростат в дозе 100 мг один раз в день. Первичной конечной точкой было изменение автоматизированного офисного систолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем к 8-й неделе.

Среди участников с подавленным PRA после 8 недель лечения наблюдались изменения офисного систолического артериального давления на -14,1, -13,2 и -6,9 мм рт. ст. при приеме лорундростата в дозе 100 мг, 50 мг и 12,5 мг один раз в день соответственно по сравнению с участниками с подавлением PRA. с изменением на -4,1 мм рт.ст. при приеме плацебо.

Снижение систолического артериального давления у лиц, получавших лорундростат два раза в день в дозах 25 мг и 12,5 мг, составило -10,1 и -13,8 мм рт. ст. соответственно.

Среди участников без подавления PRA лорундростат в дозе 100 мг один раз в день снижал систолическое артериальное давление на 11,4 мм рт. ст., аналогично снижению артериального давления у лиц с подавленным PRA, получавших ту же дозу.

Анализ заранее определенной подгруппы показал, что участники с ожирением продемонстрировали большее снижение АД в ответ на лорундростат.

Случаев недостаточности кортизола не наблюдалось. У шести участников наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке выше 6,0 мэкв/л (6,0 ммоль/л), которое корректировалось снижением дозы или отменой препарата.

Повышение уровня калия в сыворотке «ожидаемо и управляемо», сказал Лаффин. theheart.org | Медскейп Кардиология. «Каждый раз, когда вы нарушаете выработку альдостерона, вам придется увеличить уровень калия в сыворотке, но это вполне управляемо и не вызывает беспокойства».

А фаза 2 испытания у 300 взрослых с неконтролируемой артериальной гипертензией в настоящее время проводится лечение. В исследовании будут оцениваться эффекты лорундростата, снижающего кровяное давление, принимаемого на фоне стандартизированного режима лечения антигипертензивными препаратами. Более масштабное исследование третьей фазы начнется до конца года.

«Новая заря» терапии, направленной на альдостерон

Автор редакционной статьи в ДЖАМА отмечает, что спустя более 70 лет после первого выделения альдостерона, тогда называемого электрокортином, «наступил новый рассвет в терапии, нацеленной на альдостерон».

«Теперь существует реальный потенциал для обеспечения более целенаправленного лечения пациентов, у которых известно, что избыток альдостерона способствует их клиническому состоянию и влияет на их клинический исход, особенно с трудно поддающейся контролю гипертонией, ожирением, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почеки многие с еще не поставленным диагнозом первичный альдостеронизм«, — говорит Брайан Уильямс, доктор медицинских наук, Университетский колледж Лондона, Великобритания.

Исследование финансировалось компанией Mineralys Therapeutics, которая занимается разработкой лорундростата. Лаффин сообщил, что Кливлендская клиника, его работодатель, была местом проведения исследований Target-HTN и что C5Research, академическая исследовательская организация Кливлендской клиники, получает оплату за услуги, связанные с другими клиническими исследованиями Mineralys. Лаффин также сообщил о получении личных гонораров от Medtronic, Lilly и Crispr Therapeutics, грантов от AstraZeneca и опционов на акции LucidAct Health и Gordy Health.

Ниссен сообщил о получении грантов от Mineralys во время проведения исследования, а также грантов от AbbVie, AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Esperion Therapeutics, Medtronic, грантов от MyoKardia, New Amsterdam Pharmaceuticals, Novartis и Silence Therapeutics. Уильямс сообщил, что является неоплачиваемый председатель руководящего комитета, разрабатывающего третью фазу исследования ингибитора альдостеронсинтазы баксдростата для компании AstraZeneca.

ДЖАМА. Опубликовано в Интернете 10 сентября 2023 г. Полный текст, Редакционный

Для получения дополнительной информации от theheart.org | Medscape Cardiology, присоединяйтесь к нам на X (ранее Твиттер) и Фейсбук