Новый тройной агонист добился наибольшей потери веса в испытании на ожирение

САН-ДИЕГО — Исследуемый агонист рецептора тройного гормона привел к значительной потере веса у людей с ожирением, как показало испытание фазы II.

К 24 неделям пациенты, принимавшие любую из четырех доз инъекционного ретатрутида один раз в неделю, потеряли в весе значительно больше, чем пациенты, получавшие плацебо. Школы медицины в Нью-Хейвене, Коннектикут, и его коллеги во время Научные сессии Американской диабетической ассоциации (ADA) и в Медицинский журнал Новой Англии.

Среднее изменение массы тела среди групп в это время составило:

• -7,2% для группы 1 мг
• -12,9% для комбинированной группы 4 мг
• -17,3% для комбинированной группы 8 мг
• -17,5% для группы 12 мг
• -1,6% для группы плацебо

Пациенты, принимавшие ретатрутид, продолжали значительно терять вес по сравнению с плацебо на 48-й неделе, достигнув одной из вторичных конечных точек исследования. К этому моменту времени пациенты в группе с самой высокой дозой потеряли почти четверть своей массы тела со средними изменениями -8,7%, -17,1%, -22,8%, -24,2% для 1 мг в сочетании с 4 мг. , комбинированные группы 8 мг и 12 мг по сравнению с -2,1% в группе плацебо.

«Мы не видели подобных результатов в испытании препарата против ожирения продолжительностью менее 1 года», — сказал Ястребофф на пресс-конференции ADA. «Потеря веса еще не достигла плато, а это означает, что участники [still] потеря веса в то время, когда пробный продукт был прекращен».

«Я думаю, что это поднимает планку», — добавил член группы Карел Ле Ру, доктор философии из Университетского колледжа Дублина в Ирландии, который не участвовал в исследовании. «Это действительно впечатляет. Это выходит за рамки моих самых смелых мечтаний. Увидеть что-то подобное в моей жизни — это довольно впечатляюще».

Ретатрутид действует как агонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и рецепторов глюкагона.

Все пациенты в группе с самой высокой дозой достигли клинически значимой потери массы тела не менее чем на 5% к 48 неделе, в то время как 93% достигли потери массы тела ≥10% и 83% достигли потери массы тела ≥15%.

В общей сложности у 13 пациентов с ретатрутидом и у одного пациента, получавшего плацебо, индекс массы тела (ИМТ) снизился до 22 или ниже, но ни у одного из них он не снизился ниже 19.

Среднее снижение окружности талии при приеме ретатрутида составляло от -6,5 см до -19,6 см по сравнению с -2,6 см при приеме плацебо.

Тройной агент, как правило, приводил к большей потере веса у людей с более тяжелым ожирением (ИМТ 35+), а также у пациентов женского пола. Ястребофф указал, что эти препараты, как правило, вызывают большую потерю веса у женщин и что в предыдущих испытаниях препаратов от ожирения обычно участвует больше женщин. Однако ее группа поставила перед собой задачу набрать равное количество мужчин (51,8% участников), что «могло снизить результаты эффективности».

Как и ожидалось, для препарата, содержащего агонист рецептора GLP-1, наиболее частые нежелательные явления были связаны с желудочно-кишечным трактом, но в основном были легкими или умеренными, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Точно так же наблюдалось небольшое увеличение частоты сердечных сокращений, также наблюдаемое при применении других препаратов этого класса, которое достигало пика на 24-й неделе лечения, а затем снижалось.

Среди 338 включенных взрослых все имели ИМТ 30 или выше или ИМТ 27 плюс состояние, связанное с весом (средний исходный ИМТ 37,3). Люди с диабетом были исключены из этого исследования, хотя у 36% был предиабет.

Рандомизированные в соотношении 2:1:1:1:1:2:2 участники получали 1 мг, 4 мг (начальная доза 2 мг), 4 мг (начальная доза 4 мг), 8 мг (начальная доза 2 мг), 8 мг (начальная доза 4 мг), или 12 мг (начальная доза 2 мг), или плацебо один раз в неделю. Кроме того, все участники получали рекомендации по вмешательству в образ жизни в виде диетического консультирования, но не придерживались определенного дефицита калорий.

Ястребофф сказал, что фаза III ТРИУМФ-3 испытание проверит ретатрутид на ожирение и состояния, связанные с ожирением.

Большие преимущества и при диабете 2 типа

Ретатрутид также привел к значительному улучшению гликемического контроля в другом исследовании фазы II, посвященном людям с диабетом 2 типа.

Также представлен на ADA и опубликован в Ланцетвсе испытанные дозы превзошли плацебо по снижению уровня HbA1c, и большинство из них также были лучше, чем дулаглутид (Trulicity) 1,5 мг к 24-й неделе:

• Ретатрутид 0,5 мг: -0,43% изменение HbA1c
• Группа эскалации 4 мг: -1,39%
• Группа 4 мг: -1,30%
• Группа медленной эскалации 8 мг: -1,99%
• Группа быстрой эскалации 8 мг: -1,88%
• Группа эскалации 12 мг: -2,02%
• Дулаглутид: -1,41%
• Плацебо: -0,01%

Все эти улучшения HbA1c сохранялись до конца исследования на 36-й неделе. Значительно больше пациентов, принимавших поддерживающую дозу 4 мг или выше, достигли уровня HbA1c ниже 5,7%, достигнув нормогликемии, в том числе 27% пациентов, принимавших дозу 12 мг.

Также было отмечено значительное снижение массы тела: к 36 неделе пациенты потеряли до 16,94% массы тела.

«Такого вы никогда не видели при диабете 2 типа. Это настоящий вау», — сказал ведущий исследователь Хулио Розенсток, доктор медицины, Velocity Clinical Research в Медицинском городке Даллас. «Ни один препарат не достиг 17% [weight loss in type 2 diabetes]. И вы еще ничего не видели, потому что видите, что в 36 недель вы продолжаете худеть».

«При диабете 2 типа по какой-то причине мы теряем на 30% меньше веса, но это [weight loss] соответствует тому, что вы получаете с семаглутидом [Wegovy]», — отметил он.

Опять же, наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были желудочно-кишечные явления легкой и средней степени тяжести, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Хотя тяжелых явлений не было, у трех пациентов с ретатрутидом развилась умеренная гипогликемия.

Обсуждая механизм, стоящий за компонентом агониста глюкагона тройного агониста, Стивен Бейн, доктор медицины, и Тинзар Мин, доктор медицины, оба из Медицинской школы Университета Суонси в Уэльсе, отметили в сопровождающий комментарий что «если агонизм глюкагона вызывает повышенный расход энергии, механизм, совершенно отличный от чувства сытости, вызванного GLP-1, то регулирующие органы почти наверняка потребуют долгосрочных испытаний сердечно-сосудистых исходов, что замедлит путь к клиническому использованию».

Также работает для НАЖБП

Ретатрутид также смог уменьшить количество жира в печени у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

В третьем исследовании, представленном на ADA, две самые высокие дозы были способны уменьшить жир в печени более чем на 80% к 24 неделе по сравнению с плацебо:

• 1 мг: -42,9%
• 4 мг: -57,0%
• 8 мг: -81,4%
• 12 мг: -82,4%
• Плацебо: 0,3%

В то время как наибольшее уменьшение жира в печени произошло в первые 24 недели, доза 12 мг уменьшила жир печени на 86% к 48 неделе.

Содержание жира в печени упало ниже 5% на 24-й неделе у большинства пациентов, принимавших три самые высокие дозы, что привело к исчезновению НАЖБП. Это произошло у 52% в группе 4 мг, 79% в группе 8 мг и 86% в группе 12 мг.

«Биологически добавление агонизма к рецептору глюкагона к ГИП и ГПП-1… повышает клиренс жира в печени и может обеспечить большую эффективность при лечении НАЖБП и НАСГ. [nonalcoholic steatohepatitis]», — сказал соавтор Ли Каплан, доктор медицинских наук, из Института ожирения, метаболизма и питания Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне.

Потеря веса была одинаковой в подгруппе с НАЖБП и в более крупной группе пациентов с ожирением.