Обнаружен ключевой ген, связанный с мужской предвзятостью при аутизме, синдроме Туретта и СДВГ

Исследования задокументировали сильную предвзятость мужского пола при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройстве аутистического спектра (РАС) и синдроме Туретта (ТС).

Среди мужчин гемизиготная природа хромосомы X (Chr X) является известным фактором уязвимости. Тем не менее, характеристика редких генетических вариаций Chr X не проводилась в крупномасштабных исследованиях.

Чтобы устранить этот пробел в исследованиях, недавний Природные коммуникации В исследовании использовались информативные рекомбинации, наблюдаемые в симплексных семьях с РАС, чтобы выделить подверженные риску области Chr X.

Изучать: Редкие Х-сцепленные варианты несут преимущественно мужской риск развития аутизма, синдрома Туретта и СДВГ.. Изображение предоставлено: Elms Art/Shutterstock.com

Фон

Предвзятость мужского пола при многих расстройствах нервного развития (НДР) остается в значительной степени необъяснимой. В качестве одного из возможных объяснений был выдвинут «женский защитный эффект» (FPE), опосредованный такими факторами, как различия в физиологии, половых гормонах и так далее.

Генетические нарушения Chr X широко исследовались, и несколько генов связаны с Х-сцепленными моногенными заболеваниями, поражающими преимущественно мужчин. Синдром Клайнфельтера и синдром Тернера — два таких риска, связанных с Chr X.

Что касается существующих исследований «идиопатических» форм ТС, РАС и СДВГ, полногеномные или экзомные исследования не оказались очень эффективными в обнаружении генов риска на Chr X.

Об исследовании

Ключом к этому анализу было наличие качественных данных, собранных из разных источников. Для РАС данные полноэкзомного секвенирования (WES) были получены от 2058 семей из коллекции Simons Simplex (SSC).

Сюда входило 1597 квартетов и 461 трио. Для TS были повторно использованы данные WES из предыдущих исследований. В том числе 546 трио ТС с мужчинами-пробандами. Кроме того, WES был проведен для 24 новых трио с использованием исследовательской панели xGen Exome (IDT).

Что касается СДВГ, данные были собраны для 341 мужчины-пробанда из Великобритании. Ребенок и Подросток Психиатрия использовался для отбора участников в возрасте от 5 до 18 лет.

Диагноз СДВГ был подтвержден с использованием исходной версии Детской и подростковой психиатрической экспертизы. Наконец, для эпилептической энцефалопатии (ЭЭ) данные WES были получены для 223 пробандов мужского пола из консорциума Epi4K.

Образцы, показавшие неожиданные взаимосвязи на основе пользовательского сценария, были исключены. Кроме того, если на основании однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) половых хромосом выявлялся противоречивый пол, образец исключался.

После контроля качества в выборку вошли 332 мужчины-пробанда с СДВГ, 570 мужчин-пробандов TS, 223 мужчины-пробанда EE, 1680 братьев и сестер SSC и 1975 пробандов ASD.

Были предприняты дальнейшие шаги для смягчения предвзятости, исходящей от братьев и сестер пробандов из одной семьи. Это привело к исключению 123 женщин-братьев и сестер SSC и 647 мужчин-пробандов с РАС.

Ключевые результаты

Данные WES, полученные от мужчин и женщин-пробандов с РАС, использовались для выявления наследственных по материнской линии и редких вариантов Chr X. 746 братьев и сестер мужского пола из SSC сравнивались с 1014 мужчинами-пробандами с РАС. Таким образом, у мужчин была подтверждена чрезмерная представленность унаследованных по материнской линии редких вариантов Chr X, не относящихся к PAR LGD.

Данные генотипирования из семей SSC были получены для тех, у кого было несколько детей мужского пола, чтобы обнаружить области в Chr X, не относящиеся к PAR, которые постоянно сегрегировались с риском. Затем результаты были воспроизведены в когорте SPARK с РАС.

Впоследствии (MAGEC3), значимый ген риска РАС во всем экзоме, был выделен путем объединения 11 391 и 1661 пробанда мужского пола SPARK и SSC соответственно. Этот анализ также был воспроизведен в наборах данных TS и ADHD.

Настоящее исследование подтвердило важный результат, зафиксированный в предыдущих исследованиях, а именно, что на риск РАС у мужчин могут влиять мутации LGD в Chr X, не относящемся к PAR.

Не удалось выявить обогащение редкими вариантами Mis3, что было отклонением от предыдущих исследований. Разрушительные варианты по-прежнему присутствовали в регионах с повышенным риском (RER) и не были вызваны расслоением населения. Это также можно было бы повторить в большой независимой когорте людей с РАС.

Также были выявлены риски, связанные с редкими гемизиготными повреждающими вариантами при СТ и СДВГ. Никакого обогащения не было отмечено у женщин-пациентов с РАС, что означает, что повреждающие варианты в RER в основном способствуют специфичному для мужчин риску.

Выводы

В целом, данные о биологии, лежащей в основе СТ, РАС и СДВГ, мотивируют дополнительное исследование генетического риска в отношении Chr X. Это также должно быть выполнено при других НДЗ с предвзятостью к мужскому полу.

Будущие исследования должны быть направлены на изучение и характеристику совпадения между другими факторами риска и устойчивости и этим специфичным для мужчин фактором риска.

Одним из ограничений исследования был небольшой размер выборки, что привело к ограничению возможностей определения RER. Таким образом, RER основывались на фиксированном размере окна. Кроме того, в рассмотренных здесь семьях было как минимум трое детей мужского пола, что могло повлиять на результаты.