Оземпик — лекарство для мозга

Создано ElevenLabs и News Over Audio (NOA) с использованием искусственного интеллекта.

Когда ученые впервые создали класс лекарств, в который входит «Оземпик», они рассказали интересную историю о том, как эти лекарства будут работать: кишечник высвобождает гормон под названием GLP-1, который сигнализирует о насыщении, поэтому препарат, имитирующий GLP-1, мог бы помочь. то же самое, помогая людям есть меньше и худеть.

Остальное, как говорится, уже история. Революция GLP-1 породила семаглутид, который стал Ozempic и Wegovy, и тирзепатид, который стал Mounjaro и Zepbound — лекарства-блокбастеры, которые быстро меняют лицо медицины ожирения. Препараты действуют по назначению: как мощные модуляторы аппетита. Но в то же время, когда они добились огромного успеха, первоначальная наука, лежащая в основе их разработки, развалилась. Тот факт, что они сработали, был «случайной счастливой случайностью», сказал мне Рэнди Сили, исследователь ожирения из Мичиганского университета. (Сили также консультировал и получал финансирование исследований от компаний, производящих препараты GLP-1.)

Теперь учёные начинают понимать почему. Исследования последних лет показали, что GLP-1 в кишечнике быстро разрушается и мало влияет на наш аппетит. Но гормон и его рецепторы естественным образом присутствуют в многие части мозга слишком. Эти мозговые рецепторы, вероятно, являются причиной того, что препараты GLP-1 могут сдерживать желание есть, но также, как ни странно, обуздывать другие желания также. Препараты для похудения – это, в конечном счете, лекарства для мозга.

Лекарства от ожирения ключевым образом отличаются от природных молекул, которые они должны имитировать: они действуют намного дольше. ГПП-1, высвобождаемый в кишечнике, имеет период полураспада в кровотоке всего несколько минут, тогда как период полураспада семаглутида и тирзепатида измеряется днями. Это сделано специально. Оба препарата были специально разработаны, чтобы противостоять деградации, поэтому их нужно вводить только один раз в неделю. ( самый первый препарат GLP-1 на рынке эксенатид пришлось вводить инъекционно два раза в день когда он был выпущен в 2005 году — эта область прошла долгий путь.) Лекарства также назначаются в количествах, намного превышающих те, которые природный ГПП-1 когда-либо достигает в кровотоке; Сили склонен оценивать ее в пять раз выше, но он говорит, что даже эта оценка может быть сильно занижена.

Читайте: Ozempic помогает сбросить не только жир.

Неизбирательно наполняя организм молекулами длительного действия, инъекции, вероятно, позволяют сконструированным препаратам GLP-1 проникать в те части тела, куда не может проникнуть природный гормон кишечника, а именно, глубоко в мозг. Было показано, что препараты GLP-1 первого поколения, включая эксенатид, которые гораздо менее эффективны, чем нынешние препараты, преодолевают гематоэнцефалический барьер и щекочут области, важные для аппетита и тошноты. Именно то, что Оземпик и его преемники сделать еще менее ясно, но они настолько эффективны, что многие ученые думают, что они, прямо или косвенно, должны простираться далеко.

Все это имеет значение, поскольку, как мы теперь знаем, мозг имеет свою собственную систему GLP-1, параллельную и в значительной степени отдельную от того, что происходит в кишечнике. Нейроны заднего мозга, расположенные у основания черепа. секретируют собственный GLP-1, а рецепторы, слушающие их, расположены по всему мозгу. В экспериментах на животных воздействие на эти рецепторы действительно подавляло аппетит.

Ученым потребовалось много времени, чтобы оценить масштабы GLP-1 в мозге, рассказала мне Каролина Скибицка, нейробиолог из штата Пенсильвания. Когда она опубликовала свою первую изучатьВ 2012 году, изучая влияние препарата GLP-1 на систему вознаграждения дофамина, ей пришлось потратить два года на беседы со скептически настроенными рецензентами. В то время, по ее словам, «эта идея считалась очень дикой». (Скибицка получила финансирование на исследования от Фонда Ново Нордиск, которому принадлежит контрольный пакет акций, но чьи гранты коммерчески независимы от Ново Нордиск, производителя Оземпика.) С тех пор в серии умных экспериментов с использованием грызунов ученым удалось чтобы показать, что препараты GLP-1, вероятно, действуют на мозг. Похоже, они не работают, например, для подавления аппетита у мышей, чьи Рецепторы GLP-1 головного мозга были генетически стерты. Более того, эффекты GLP-1 распространяются за пределами еды: Грызуны, получающие препараты, будут пить меньше алкоголя и употреблять меньше кокаина. Кроме того, как ни странно, люди, принимающие лекарства GLP-1, сообщали о спонтанном отказе от алкоголя, курения, шоппинга и других зависимостей и компульсивного поведения.

Читайте: Ученые случайно изобрели лекарство от наркозависимости?

Более точное понимание того, как GLP-1 работает в мозге, может помочь улучшить нынешние инъекции. Тошнота и рвота являются одними из наиболее распространенных побочных эффектов и, по-видимому, идут рука об руку с отсутствием аппетита. Но эти симптомы, по-видимому, управляются разными системами мозга, сказал мне Скотт Каноски, нейробиолог из Университета Южной Калифорнии. Фактически, ученым удалось найти области мозга у грызунов, где аналоги GLP-1 могут подавлять аппетит, не вызывая тошноты, что намекает на возможность разработки лекарств, которые будут делать то же самое.

Несмотря на то, что ученые сосредотачиваются на вероятных механизмах действия этих препаратов для похудения, они сталкиваются с новыми и загадочными вопросами. Тирзепатид, например, активирует рецепторы второго гормона, называемого ГИП, и это часто бывает приводится в качестве потенциального объяснения из-за его немного большей эффективности по сравнению с семаглутидом, который действует только на GLP-1. Но только в прошлом месяце Amgen опубликованные данные о новом препарате, который активирует рецепторы GLP-1, блоки GIP-рецепторы и до сих пор помогают людям сбросить вес. Как два препарата с противоположным действием на ГИП могут иметь одинаковый результат?

Ученые озадачены, но не шокированы. В течение многих лет многообещающие результаты исследований на крысах и мышах не приводили к реальным методам лечения ожирения. Лекарства на основе других, казалось бы, важных гормонов — грелина («гормона голода») и лептина («гормона сытости») — были никогда не смогу достичь впечатляющие клинические результаты GLP-1. Новейшие лекарства добились успеха не потому, что мы полностью поняли гормон, на котором они основаны, а потому, что нам повезло. И разработка лекарств, несмотря на все необходимые тщательные исследования, иногда сводится к удаче.

Читайте: Оземпийское плато.

В конце концов, кишечный GLP-1 все еще может быть важен, но не для регуляции аппетита. По словам Дэниела Друкера, эндокринолога из больницы Маунт-Синай в Торонто, вещество, которое вырабатывается в кишечнике, особенно в конце тонкой и толстой кишки, составляет большую часть GLP-1, вырабатываемого в организме. Он также имеет тенденцию к резкому повышению во время кишечных инфекций. Теперь Друкер считает, что GLP-1 в кишечнике в первую очередь отвечает за контроль воспаления. (Он консультировал и получал финансирование на исследования от компаний, производящих лекарства GLP-1.) Другие ученые изучали возможность использования препаратов GLP-1 для лечить воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона. Но они столкнулись с небольшой дилеммой: многие люди с этими заболеваниями уже имеют недостаточный вес, а препараты GLP-1 слишком хороши для того, чтобы заставить людей сбросить еще больше веса.