Открытия микробиома и наночастиц обещают лечение болей в кишечнике

Боль в животе является признаком многих расстройств пищеварения, включая воспалительные заболевания кишечника и синдром раздраженного кишечника. Стремясь разработать таргетное лечение боли в кишечнике, ученые обнаружили новый фермент в кишечных бактериях и используют наночастицы для доставки лекарств внутрь клеток.

В настоящее время не существует методов лечения, специально предназначенных для лечения болей в кишечнике, а существующие обезболивающие зачастую недостаточны для облегчения симптомов. Эти препараты, включая опиоиды, НПВП и стероиды, также имеют побочные эффекты, некоторые из которых напрямую наносят вред пищеварительной системе.

В двух новых исследованиях, опубликованных в журналах Cell Host & Microbe и Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), исследователи сосредоточились на PAR2, рецепторе, участвующем в передаче болевых сигналов, который, как было показано, играет роль в желудочно-кишечных заболеваниях, характеризующихся воспалением и болью. PAR2, обнаруженный на слизистой оболочке кишечника и на болевых нервах кишечника, активируется определенными ферментами, называемыми протеазами, и является многообещающей мишенью для лечения кишечной боли разными способами.

«Сосредотачиваясь на этом рецепторе, мы наметили путь между бактериальным ферментом и болью и определили, как блокировать PAR2 с помощью наночастиц – и то, и другое может помочь нам в будущем лечить боль, связанную с расстройствами пищеварения», – сказал Найджел Баннетт, профессор и заведующий кафедрой молекулярной патобиологии в Стоматологическом колледже Нью-Йоркского университета и преподаватель Исследовательского центра боли Нью-Йоркского университета.

Дисбактериоз, или дисбаланс состава микробов в кишечнике, является основным фактором многих заболеваний пищеварительной системы. Учёных всё больше интересует, как можно использовать методы лечения, направленные на микробиом, включая пробиотики, для восстановления баланса между хорошими и плохими бактериями.

Бактерии в кишечнике производят ряд аминокислот и других небольших метаболитов для связи с остальным телом. Мэтью Богьо, профессор патологии, микробиологии и иммунологии в Медицинской школе Стэнфордского университета, хотел понять, общаются ли бактерии, производя протеазы, и регулируют ли эти ферменты активность PAR2 и могут ли они быть фактором, вызывающим боль.

Используя большую библиотеку человеческих штаммов бактерий, обнаруженных в кишечнике, Богьо и его коллеги протестировали каждый штамм, чтобы увидеть, производят ли они ферменты, которые расщепляют и активируют PAR2. Удивительно, но более 50 бактерий секретировали ферменты, расщепляющие PAR2.

Исследователи сосредоточились на ранее неизвестном ферменте, вырабатываемом палочковидной бактерией под названием Bacteroides fragilis (B. fragilis), которая обладала особенно высокой активностью. B. fragilis обычно обнаруживается в толстой кишке человека, но есть некоторые доказательства того, что она может способствовать воспалительным заболеваниям кишечника.

«B. fragilis — это своего рода спящий патоген. Это организм, который может обитать в кишечнике, не причиняя никакого вреда, но при определенных условиях он может вызывать проблемы. Один из способов, которым он может это сделать, — регулирование сигналов, которые он посылает хозяину», — сказал Богьо.

В сотрудничестве с Баннеттом Богьо определил, что фермент, продуцируемый B. fragilis, расщепляет PAR2 и активирует рецептор. В дальнейших исследованиях на клетках и мышах исследователи сравнили обычные бактерии B. fragilis и модифицированную версию бактерий, из которой был удален фермент. Они обнаружили, что протеаза, продуцируемая бактериями B. fragilis, возбуждает нейроны, которые обнаруживают и передают боль, разрушает кишечный барьер и вызывает воспаление и боль в толстой кишке.

«Результаты были черно-белыми: если протеаза присутствовала, то была передача болевых сигналов, а если протеаза не присутствовала, то не было и болевых сигналов. Наше исследование определяет новую ось связи между кишечными бактериями и хозяином, которая имеет значение для того, как симптомы могут запускаться при воспалительном заболевании кишечника», — сказал Богьо.

«Было проведено много работы по описанию изменений в микробиоме, которые могут быть связаны с заболеванием, но это исследование является одним из первых, в котором рассматривается роль протеаз в этом пути», — добавил Баннетт.

Исследователи, которые недавно опубликовали эти результаты в журнале Cell Host & Microbe, рассматривают недавно открытый фермент B. fragilis как потенциальную мишень для лечения болезненных расстройств пищеварения путем ингибирования специфического фермента и деактивации его сигнального пути.

В отдельном исследовании PNAS ученые попытались использовать известное поведение PAR2: когда рецептор активируется, он перемещается с поверхности клеток, выстилающих кишечник, в отсеки внутри клеток, называемые эндосомами. Рецептор продолжает функционировать внутри эндосом и вызывает воспаление и боль, передавая сигналы нервным клеткам и создавая бреши в защитном барьере клеток, выстилающих кишечник.

«Если этот рецептор интернализируется и передает сигналы из этих отсеков, нам придется разработать стратегию доставки лекарств, которая будет нацелена на рецептор внутри этих отсеков», — сказал Баннетт.

Чтобы доставить лекарство в эндосомы, исследователи обратились к наночастицам — крошечным сферическим носителям, которые могут инкапсулировать лекарства и легко доставлять их в клетки. Наночастицы используются для точного направления лекарств (например, для воздействия на опухоли при лечении рака, сохраняя при этом здоровые ткани), что сводит к минимуму побочные эффекты и необходимое количество лекарства. Этот подход может быть особенно полезен при расстройствах пищеварения, поскольку наночастицы могут доставлять лекарства к стенке кишечника, не распространяясь на другие части тела.

Чтобы проверить этот подход, исследователи использовали экспериментальный препарат AZ3451, который блокирует PAR2. Они инкапсулировали AZ3451 в два разных типа наночастиц, нацеленных на два основных места передачи сигналов рецепторов, которые вызывают боль в животе: эпителиальные клетки, выстилающие кишечник, и нервные клетки. Наночастицы были разработаны таким образом, чтобы медленно высвобождать лекарство в течение нескольких дней.

«Это длительное высвобождение — именно то, что нужно при хроническом заболевании», — сказал Баннетт.

В клеточных исследованиях они обнаружили, что препарат, доставляемый наночастицами, гораздо более эффективен в ингибировании передачи сигналов PAR2 в эпителиальных и нервных клетках по сравнению с препаратом сам по себе. В дополнительных исследованиях на мышах с воспалительными заболеваниями кишечника введение мышам наночастиц, содержащих AZ3451, уменьшало болевое поведение, тогда как сам по себе препарат был в значительной степени неэффективен.

«Использование наночастиц для доставки лекарств демонстрирует высокоточный подход. Эти наночастицы точно направляются не только к конкретной клетке, но и к определенному отсеку внутри клетки и определенному рецептору внутри этого отсека», — сказал Баннетт.

Тенг С.Л., Латорре Р., Бхансали Д., Льюис П.К., Поллард Р.Э., Пич СиДжей, Сократ Б., Танигай Арасу Г.С., Чиу Т., Дюран П., Хименес-Варгас Н.Н., Мочерняк А., Богьо М., Гаспари М.М., Ваннер С.Дж., Пинкертон Н.М., Леонг К., Шмидт Б.Л., Дженсен Д.Д., Баннетт СЗ.
Наномедицины, нацеленные на рецептор 2, активируемый протеазой, в эндосомах, обеспечивают длительную аналгезию.
Proc Natl Acad Sci, США, 14 октября 2025 г.; 122 (41): e2412687122. дои: 10.1073/пнас.2412687122