Отсутствие гена рака объясняет, почему некоторые опухоли легких хорошо реагируют на иммунотерапию

У некоторых пациентов с наиболее распространенным типом рака легких, известным как аденокарцинома легких, появилась новая надежда. В новом изучать опубликовано в Отчеты о ячейкахИсследователи клиники Мэйо обнаружили несколько ранее неизвестных генетических и клеточных процессов, которые происходят в опухолях аденокарциномы легких, которые хорошо реагируют на иммунотерапию.

Недавно одобренная группа препаратов —ингибиторы иммунных контрольных точек— может повысить способность организма уничтожить опухоль и даже предотвратить возвращение рака. Однако, хотя лекарства хорошо помогают некоторым людям, они неэффективны для многих других пациентов с этим заболеванием, и исследователи пытаются определить, почему.

«Наше исследование описывает события, которые происходят, когда опухоль пациента содержит только одну копию гена, вызывающего рак, что происходит в 20% случаев», — говорит Алан П. Филдс, доктор философии, биолог-онколог из Комплексного онкологического центра клиники Майо и главный исследователь исследования.

Исследовательская группа обнаружила, что отсутствие гена, управляющего опухолью, известного как PRKCI, приводит к менее агрессивным опухолям. Отсутствующий ген также вызывает более мощный иммунный ответ на опухоли. Удивительно, но исследовательская группа обнаружила, что улучшение иммунного ответа происходит с помощью неожиданных факторов: стареющих опухолевых клеток, также известных как «клетки зомби«, которые обычно связаны с негативными последствиями болезней и старения.

Исследование выявило маркеры, которые могут предсказать положительный ответ на иммунотерапию и «в конечном итоге могут помочь клиницистам стратифицировать пациентов, которые являются кандидатами на ингибиторы иммунных контрольных точек», — говорит Джои Нгуен, аспирант Высшей школы биомедицинских наук клиники Майо и ведущий автор публикации.

Борьба с основной причиной смертности от рака в стране

Аденокарцинома легких составляет 40% случаев рака легких в США и является основной причиной смертности от рака. Он тесно связан с курением, но это также наиболее распространенный тип рака легких, возникающий у людей, которые никогда не курили, вероятно, из-за сочетания генетики и других факторов окружающей среды.

Лаборатория доктора Филдса в клинике Мэйо во Флориде уже давно изучает влияние гена PRKCI, который стимулирует рост опухоли. Этот ген также подавляет иммунную систему, сдерживая иммунные клетки, убивающие рак. Поскольку пролиферация опухолей легких зависит от гена, команда доктора Филдса была удивлена, обнаружив, что в тех случаях, когда копия гена отсутствует, опухоли аденокарциномы легких все равно возникают. Нгуен, изучавший PRKCI в лаборатории, был вдохновлен попытаться узнать больше об этих необычных опухолях.

Ранние эксперименты показали, что опухоли без PRKCI растут менее агрессивно. Команда также обнаружила, что при отсутствии PRKCI клетки аденокарциномы легких ведут себя необычным образом на самых ранних этапах своего развития, приобретая характеристики клеток легких, которые регенерируют легочную ткань после повреждения.

Команда сотрудничала с лабораторией исследователя системной биологии Ху Ли, доктора философии, чтобы изучить процесс на уровне одной клетки. «Мы обнаружили, что потеря PRKCI заставляет опухолевые клетки блокировать процесс регенерации легких и вызывать опухоль», — говорит Нгуен.

Отслеживание последствий отсутствующего гена

Нгуен также заметил, что опухоли без PRKCI демонстрируют повышенный уровень организованных кластеров иммунных клеток, называемых третичные лимфоидные структуры. Присутствие этих слипшихся клеток может быть признаком того, что терапия иммунных контрольных точек может помочь пациенту. Но были ли они результатом единственной копии гена PRKCI?

Нгуен представил свое исследование на семинаре аспирантуры, где проект привлек внимание научного сотрудника Луиса Прието, доктора философии, у которого возникла идея. Доктор Прието задавался вопросом, могут ли кластеры иммунных клеток быть каким-то образом связаны со стареющими клетками, теми, которые переходят в состояние остановки развития и не умирают. Доктор Прието работает в лаборатории исследователя Даррена Бейкера, доктора философии, который исследует методы лечения стареющих клеток при различных болезненных процессах.

Сотрудничающие лаборатории были поражены, обнаружив, что стареющие опухолевые клетки фактически активируют иммунную систему, что приводит к образованию скоплений иммунных клеток, которые борются с опухолью. «Идея о том, что сенесцентные клетки могут быть полезны в определенных условиях, подобных этой, является новой для этой области, поскольку эти «зомби» обычно связаны с пагубными последствиями», — говорит доктор Бейкер, который является соавтором исследования.

Результаты показывают три характеристики опухоли, которые могут помочь врачам идентифицировать кандидатов на ингибиторы иммунных контрольных точек: потеря гена PRKCI, наличие стареющих опухолевых клеток и обилие кластерных иммунных клеток.

Кроме того, говорит доктор Филдс, его команда ранее определила одобренный препарат, который может ингибировать передачу сигналов PRKCI, заставляя опухоль, имеющую ген PRKCI, действовать больше как опухоль без него.

«Теперь, когда мы понимаем, как PRKCI действует при опухоли легких, возможно, станет возможным совместить ингибитор PRKCI с иммунотерапией, поэтому будущие клинические испытания, сочетающие эти подходы, безусловно, станут важным направлением для изучения», — говорит он.