Протеинкиназы являются молекулярными переключателями клетки. Они контролируют рост, деление, общение и выживание, присоединяя фосфатные группы к другим белкам. Когда эти переключатели застревают во включенном положении, они могут вызвать рак и другие заболевания. Неудивительно, что киназы стали одним из наиболее важных целевых семейств лекарств в современной медицине: сегодня более 80 ингибиторов киназ одобрены FDA, и почти вдвое больше из них находятся в стадии клинической разработки.
Эти препараты были разработаны для блокирования ферментативной активности. Но новое исследование, проведенное CeMM, Исследовательским центром молекулярной медицины Австрийской академии наук (Вена), Институтом искусственного интеллекта в биомедицине AITHYRA (Вена) и Институтом исследований в области биомедицины (Барселона) совместно с партнерами из Европы, США и Китая, выявило неожиданный поворот: ингибиторы киназ также могут ускорять деградацию тех самых белков, на которые они нацелены. Результаты, опубликованные в журнале Nature, показывают, что деградация, вызванная приемом лекарств, — это не редкая причуда, а распространенная и потенциально полезная особенность фармакологии ингибиторов киназ.
Намеки на то, что ингибиторы могут дестабилизировать свои цели, появлялись и раньше, но масштабы и механизмы были неясны. Чтобы решить эту проблему, исследователи систематически профилировали 98 киназ с библиотекой из 1570 ингибиторов, отслеживая содержание белка с течением времени. Результат был поразительным: 232 соединения снизили уровни по крайней мере одной киназы, при этом это затронуло 66 различных киназ.
Некоторые из этих случаев следовали по известному пути так называемой «депривации шаперона», когда связывание ингибитора не позволяет стабилизирующему шаперону HSP90 защищать свои клиентские киназы. Но многие другие этого не сделали. Вместо этого команда обнаружила общий механистический принцип: ингибиторы могут переводить киназы в измененные состояния посредством изменений активности, локализации или сборки, которые по своей природе нестабильны и, следовательно, быстрее выводятся собственными протеолитическими цепями клетки.
«Вызванная ингибиторами деградация оказалась на удивление широко распространенной», — говорит Натали Шоулз, старший научный сотрудник CeMM и первый автор исследования. «Наши данные показывают, что небольшие молекулы не просто блокируют активность киназы; они могут переводить белки в конформации, которые клетка распознает как нестабильные. Это означает, что ингибиторы могут выполнять функцию деградаторов, добавляя совершенно новый уровень к тому, как работают эти лекарства».
Чтобы проанализировать эти механизмы, исследователи сосредоточились на трех киназах с очень разной судьбой: исследователи проиллюстрировали этот принцип тремя примерами: одна киназа (LYN) удалялась в течение нескольких минут после того, как ингибитор активировал свой естественный переключатель стабильности; другой (BLK) расщеплялся только после высвобождения из клеточной мембраны в цитозоль мембраносвязанным протеазным комплексом; а третий (RIPK2) был очищен после формирования больших белковых кластеров, которые клетка распознала и удалила с помощью механизма переработки. В совокупности эти случаи иллюстрируют более широкое правило: ингибиторы могут «перегружать» эндогенные пути деградации, переводя киназы в нестабильные состояния, которые удаляет механизм контроля качества клетки.
«Это исследование показывает, что деградация — это не аномалия, а часть фармакологического спектра ингибиторов киназ», — говорит Георг Винтер, директор Института биомедицинского искусственного интеллекта AITHYRA, главный исследователь CeMM и старший автор исследования. «Понимание этого аспекта может помочь нам разработать более эффективные лекарства, которые не просто подавляют киназы, но и полностью удаляют их, а в некоторых случаях это может объяснить неожиданные эффекты существующих методов лечения».
Школы NS, Бельгийцы М, Общество-Крес А, Кладник К, Го X, Фроммелт Ф, Хинтерндорфер М, Разумков Х, Прокофева П, Швальм МП, Борн Ф, Роам С, Имрихова Х, Сантини БЛ, А, Сервано I, Абеле М, Корн А, Кубик С, Кнапп С, Грей НС, Суперти-Фурга Г, Кастер Б, Ши Ю, Элой П., Winter GE.
Ингибиторы ускоряют оборот киназы через нативные протеолитические цепи.
Природа. 26 ноября 2025 г. doi: 10.1038/s41586-025-09763-9
Читайте также
