Оценка гипердиагностики фекального иммунологического скрининга на колоректальный рак с использованием цифрового близнеца

Цифровой двойник

Мы оценили фенотип гипердиагностики в результате массового скрининга стула, при этом дизайн исследования был заимствован из концепции цифрового двойника, как упоминалось выше. Прежде чем предлагать дизайн цифрового близнеца, необходимо представить традиционный дизайн РКИ, как показано на рис. 1а, для анализа гипердиагностики. РКИ является стандартным дизайном для оценки того, эффективен ли скрининг FIT для снижения смертности от CRC и есть ли гипердиагностика в результате скрининга FIT, но он может не пролить свет на то, как вызывается гипердиагностика, потому что РКИ не проливает свет на скрытый процесс естественного течения болезни. от нормы через скрытую доклиническую определяемую фазу (PCDP) до клинической фазы в контрольной группе при отсутствии скрининга (рис. 1b). Также не могут быть выяснены пути, ведущие к гипердиагностике в группе скрининга (рис. 1c и d). Таким образом, несмотря на то, что результат гипердиагностики может быть достигнут с помощью РКИ, гипердиагностированный рак часто смешивают с прогрессирующим раком, обнаруженным на доклинической обнаруживаемой фазе (PCDP), если время наблюдения недостаточно велико, чтобы смыть эти данные. раннее обнаружение прогрессирующих случаев из-за заблаговременности, которая ускорила бы дату постановки диагноза. Более того, чувствительность является другим фактором, влияющим на оценку гипердиагностики, когда речь идет о скрининге услуг среди населения, а не в программе РКИ, потому что чувствительность FIT может повлиять на оценку гипердиагностики, но такое влияние нельзя наблюдать напрямую.

Чтобы оценить степень гипердиагностики при скрининге услуг среди населения, нам необходимо рассмотреть разделение прогрессирующих раков, полученных заблаговременно, и непрогрессирующих раков, а также чувствительность FIT. Первая инициатива состоит в том, чтобы создать модель естественного течения КРР с гипердиагностикой, чтобы отличить прогрессирующий рак от непрогрессирующего, остающегося в доклинической определяемой фазе (PCDP) (рис. 1c), а затем смоделировать ненаблюдаемый процесс из PCDP. в клиническую фазу (КФ) при прогрессирующем раке в связи с прерыванием лечения, а также удалением аденомы путем полипэктомии (рис. 1г). Также будет сделана поправка на чувствительность FIT на рис. 1c и d, чтобы соответствовать различным режимам обнаружения, определяемым данными. Соответствующие параметры перехода включают уровень заболеваемости ПХДП (включая прогрессирующие и непрогрессирующие фенотипы), скорость прогрессирования ПХДП в ХП без или с учетом удаления аденомы путем полипэктомии, как показано на рис. 1c и d, и чувствительность. Затем эти параметры были обучены путем подгонки разработанного алгоритма обработки Маркова к данным скрининга FIT на основе популяции с различными режимами обнаружения, поскольку информацию о гипердиагностике можно получить только от тех, кто использует скрининг для обнаружения как прогрессирующего, так и непрогрессирующего CRC в PCDP, как показано на рис. 1c и d. Обратите внимание, что алгоритмы Маркова, разработанные для изучения этих параметров перехода, подробно описаны в статистическом разделе.

Суть дизайна цифрового двойника состоит в том, чтобы подражать дизайну РКИ, чтобы получить CRC в приглашенной группе и контрольной группе через пути естественного процесса заболевания с несколькими состояниями, в отличие от обычного дизайна РКИ без подробного основного процесса заболевания. Чтобы создать зеркало контрольной группы без скрининга, эти обученные параметры перехода были дополнительно применены для создания виртуально созданного цифрового экранированного двойника для прогнозирования CRC в идентичной контрольной группе, подвергнутой скринингу (рис. 1c и d). Наблюдаемые случаи CRC, если есть симптомы и признаки, связанные с CRC, из контрольной группы в конечном итоге будут диагностированы как CRC в CP, следуя скрытому естественному ходу рис. 1b от нормального через скрытую PCDP до CP. Без скрининга PCDP не может быть обнаружен, а гипердиагностированный CRC не может быть обнаружен в контрольной группе. Поэтому было проведено сравнение между предсказанными CRC близнеца, прошедшего цифровой скрининг, и наблюдаемыми CRC контрольной группы в отсутствие скрининга.

Основной механизм количественной оценки доли гипердиагностики

Заболеваемость ПКДП на рис. 1в (обозначена λ₁) считается выше, чем на рис. 1b (обозначается λ₁‘) из-за избытка непрогрессирующих видов рака PCDP, обнаруженных скринингом. Таким образом, ожидается, что рак, предсказанный на основе виртуального близнеца с цифровым скринингом после применения параметров перехода, полученных из рис. 1c, будет больше, чем у их аналогов в контрольной группе после естественного течения рис. 1b в отсутствие скрининга. Превышение пропорции, рассчитанное в статистическом разделе, отражает степень гипердиагностики.

Гипердиагностика была бы недооценена, если бы удаление аденомы не рассматривалось, потому что скрининг не только прерывает естественное течение от ПХДП до ХП, но также останавливает злокачественную трансформацию аденомы в рак посредством полипэктомии. Чтобы скорректировать такое влияние, на рис. 1d показано, как применять модель с несколькими состояниями, а именно Нормальный → Аденома → ПХДП → ХП, для оценки трех параметров, чтобы компенсировать гипердиагностику, вызванную удалением аденомы путем полипэктомии. Прогноз CRC цифрового экранированного близнеца на основе трех параметров перехода (λ₁^а,л₁^би λ₂₎ на рис. 1d сравнивали с наблюдаемыми CRC в контрольной группе при отсутствии скрининга после скрытого естественного течения на рис. 1b, чтобы рассчитать долю гипердиагностики с поправкой на эффект удаления аденомы. Обратите внимание, что конкурирующая смертность, одна из причин, связанных с гипердиагностикой, также рассматривалась как для прогрессирующего, так и для непрогрессирующего пребывания в PCDP.

Источник данных

Тайваньская популяционная программа скрининга КРР с фекальным иммунохимическим тестом (FIT)

Данные популяционного скрининга колоректального рака были собраны в рамках Тайваньской программы скрининга колоректального рака, которая была запущена правительством Тайваня в 2004 г. и предусматривала двухгодичный скрининг FIT для жителей в возрасте 50–69 лет (верхний возрастной предел был увеличен до 74 лет после 2013 г.). Положительные случаи направлялись на диагностическую колоноскопию, если концентрация гемоглобина превышала 20 мкг на грамм стула (эквивалентно 100 нг/мл для сенсора Eiken OC и 8 нг/мл для Kyowa HM-JACK).³¹. Субъектам с отрицательным результатом было рекомендовано участвовать в следующем раунде скрининга два года спустя. Все данные скрининга и результаты обследования, включая аденому, были собраны в централизованную базу данных организованной службы скрининговой программы под эгидой органа здравоохранения. Информация об интервальных CRC и CRC от неучастников скрининга FIT была получена из Национального регистра смерти и Тайваньского регистра рака в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ), 9-й пересмотр. Когорта населения набрала 5 417 699 человек в возрасте от 50 до 69 лет, имеющих право на участие, в период с 2004 по 2009 год, и в этой программе участвовало 3 811 011 человек. За группой наблюдали до 2014 года, чтобы определить статус рака по ссылке на национальный раковый реестр Тайваня. Всего было выявлено 71 543 CRC, в том числе 64 199 инвазивных CRC и 7 344 HGD, которые использовались для оценки доли гипердиагностики только инвазивных CRC и всех CRC. По способам обнаружения среди неучастников было выявлено 13 821 CRC, 11 904 интервальных рака и 45 818 CRC. Когорта была разделена на два сценария на основе процесса естественного течения с гипердиагностикой без учета удаления аденомы после рис. 1c и процесса естественного течения с гипердиагностикой с учетом удаления аденомы после рис. 1d. Поскольку популяционный скрининг услуг не имеет контрольного рычага, как это было разработано в РКИ, мы использовали данные периода до скрининга (около 5 417 699 человек) между 1998 и 2003 гг. до общенационального скрининга услуг в качестве сравнения с поправкой на увеличение тенденция заболеваемости КРР, которая отражала бы темпы биологического роста заболеваемости КРР (4,5% в год) при отсутствии скрининга⁷. Эта возрастающая тенденция в дальнейшем применялась для условного исчисления наблюдаемых CRC этой контрольной группы без скрининга параллельно с одновременным периодом службы скрининговой группы между 2004 и 2014 годами, как упоминалось выше. Это исследование было одобрено Управлением по укреплению здоровья Министерства здравоохранения и социального обеспечения правительства Тайваня, а информированное согласие было отклонено в отношении обезличенных данных.

статистический анализ

Мы предложили марковский процесс для моделирования естественного процесса гипердиагностики на рисунках c и d. Здесь мы узнали соответствующие параметры, основанные на данных популяционного скрининга FIT на Тайване, которые включали как прогрессирующий, так и непрогрессирующий рак PCDP. Поскольку скрининговый тест (gFOBT или FIT) может пропустить поражение, мы приняли во внимание чувствительность, чтобы скорректировать ежегодную скорость прогрессирования (λ₂)^32,33. Поскольку конкурирующий риск других причин смерти (δ) также является одной из причин гипердиагностики, это состояние было включено в естественную модель с гипердиагностикой на рисунках c и d. Дополнительные методы подробно описывают, как оценивать соответствующие параметры с помощью марковских алгоритмов, а именно функции правдоподобия, модели с несколькими состояниями после обучения на основе эмпирических данных о скрининге услуг на уровне населения по режимам обнаружения.³⁴. Байесовский алгоритм MCMC с априорными распределениями параметров перехода с обратной гаммой (0,001, 0,001) используется для оценки параметров марковской модели с несколькими состояниями, а 95%-й доверительный интервал дополнительно получается из апостериорного распределения каждого параметра.

Как упоминалось ранее, из-за гипердиагностики КРР постулируется, что годовой уровень заболеваемости КРР (λ₁), примененный к близнецу с цифровым экраном, будет больше, чем (λ₁^‘), следуя скрытому процессу естественной истории, возникающему в контрольной группе в отсутствие скрининга. Случаи CRC, полученные от скринингового близнеца (S), были виртуально рассчитаны уже изученными вероятностями перехода различных типов режимов обнаружения, как упоминалось выше, с идентичным временем наблюдения контрольной группы. Поэтому мы затем вычислили отношение предсказанных CRC скринингового близнеца (S