«Переключатель» может остановить рост тяжелого детского рака

Раскрыв, как РНК создает «капельные центры», которые стимулируют рост рака, и как их разрушить, ученые обнаружили ключевую слабость, которая может помочь остановить один из самых тяжелых видов детского рака.

В городе коворкинг-центры объединяют людей и идеи. Внутри раковых клеток формируются аналогичные центры, но вместо того, чтобы способствовать прогрессу, они усиливают болезнь. Это то, что исследователи из Научного центра здравоохранения Техасского университета A&M (Texas A&M Health) обнаружили внутри клеток редкого и агрессивного рака почки.

Их новое исследование в Природные коммуникации показывает, как РНК – обычно просто мессенджер – захватывается и строит в ядре похожие на жидкость «капельные центры». Эти центры действуют как командные центры, включая гены, способствующие росту.

Но команда не остановилась на этом — они создали молекулярный переключатель, который растворяет хабы по требованию, отключая рост рака у его источника.

Рак, который они исследуют, называемый транслокационной почечно-клеточной карциномой (тПКР), поражает детей и молодых людей, и в настоящее время практически не существует эффективных методов лечения. Это вызвано онкослияниями TFE3 — гибридными генами, образующимися, когда хромосомы меняются местами и сливаются в неправильных местах.

До сих пор оставалось неясным, как эти слитые белки вызывают такие агрессивные опухоли. Исследователи обнаружили, что эти слияния включают РНК в качестве структурных каркасов. В отличие от своей традиционной роли пассивных мессенджеров, эти РНК теперь активно собирают капли, известные как конденсаты, которые группируют вместе ключевые молекулы. Эти капли становятся центрами транскрипции — «горячими точками», которые включают гены, способствующие развитию рака.

«РНК сама по себе является не просто пассивным посланником, а активным игроком, который помогает создавать эти конденсаты», — говорит Юн Хуан, профессор Техасского института биологических наук и технологий A&M и старший автор.

Исследователи также обнаружили, что РНК-связывающий белок PSPC1 действует как стабилизатор, укрепляя капли и делая их еще более мощными двигателями роста опухоли.

Чтобы распутать этот скрытый процесс, команда использовала некоторые из самых передовых на сегодняшний день инструментов молекулярной биологии:

• Редактирование генов CRISPR позволяет «помечать» слитые белки в раковых клетках, полученных от пациентов, позволяя им точно отслеживать, куда направляются эти белки.
• SLAM-seq, метод секвенирования нового поколения, который измеряет вновь созданную РНК и показывает, какие гены включаются или выключаются при формировании капель.
• CUT&Tag и RIP-seq для картирования мест связывания слитых белков с ДНК и РНК, выявляя их точные цели.
• Протеомика для каталогизации белков, попадающих в капли, что указывает на PSPC1 как на ключевого партнера.

Объединив эти методы, исследователи создали наиболее четкую картину того, как онкофузии TFE3 захватывают РНК и создают центры роста рака.

Одного открытия было недостаточно. Команда хотела знать: если капли являются двигателем рака, можем ли мы их остановить?

Чтобы проверить это, они разработали хемогенетический инструмент на основе нанотел — по сути, дизайнерский молекулярный переключатель. Вот как это работает:

• Нанотело (миниатюрный фрагмент антитела) слито с белком-растворителем.
• Нанотело фиксируется на слитых белках, вызывающих рак.
• При активации химическим триггером растворитель плавит капли, разбивая ступицы на части.

Результат? Рост опухоли остановился как в лабораторных раковых клетках, так и в моделях на мышах.

«Это интересно, потому что сегодня у tRCC очень мало эффективных вариантов лечения», — говорит Юбин Чжоу, профессор и директор Центра трансляционных исследований рака.

“Нацеливание на образование конденсата дает нам совершенно новый подход к борьбе с раком, с которым традиционные лекарства не справлялись. Это открывает двери к методам лечения, которые являются гораздо более точными и потенциально менее токсичными”.

Для исследовательской группы самой важной частью исследования было не просто наблюдение за тем, как РНК строит эти центры, но и наблюдение за тем, как их можно демонтировать.

«Составляя карту того, как эти слитые белки взаимодействуют с РНК и другими клеточными партнерами, мы не только объясняем, почему этот рак настолько агрессивен, но также выявляем слабые места, которые можно использовать терапевтически», — говорит Лей Го, доцент-исследователь Института биологических наук и технологий.

Поскольку многие педиатрические раковые заболевания также вызваны слитыми белками, последствия выходят далеко за рамки tRCC. Инструмент, способный растворять эти конденсаты, мог бы стать общей стратегией по отсечению машинных отделений рака у его источника.

ТПКР составляет почти 30% случаев рака почки у детей и подростков, но для пациентов и их семей возможности лечения ограничены, а результаты зачастую плохие. Это исследование не только объясняет, как рак организует свой механизм роста, но и предлагает реальный способ остановить его.

«Это исследование подчеркивает способность фундаментальной науки дать новую надежду молодым пациентам, сталкивающимся с разрушительными заболеваниями», — добавляет Хуанг.

Точно так же, как отключение электроэнергии в коворкинге останавливает всю внутреннюю активность, растворение «капельных узлов» рака может лишить его способности расти. Показав, как РНК активно строит эти центры, и разработав способ демонтировать их каркас, исследователи обнаружили как слабость, так и новый путь к лечению одного из самых тяжелых видов детского рака.

Источник: Техасский университет A&M