Периферические Т-клетки памяти CD4 предсказывают эффективность терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Пациенты

В это исследование были проспективно включены пациенты с диагнозом НМРЛ, получавшие ИКИ-терапию в университетской больнице Тоямы в период с 2020 по 2022 год. Критерии отбора были установлены следующим образом: (1) пациенты, у которых цитологически или гистологически был диагностирован НМРЛ, включая аденокарциному или плоскоклеточный рак легкого; (2) Пациенты, которые имели право на системную терапию и будут получать терапию ИКИ, включая монотерапию ИКИ или комбинированную терапию с цитотоксическими противоопухолевыми агентами. Пациенты, которые лечились с помощью терапии ICI до периода исследования, также имели право на участие. Однако пациенты с диагнозом нейроэндокринный рак, саркоматоидная карцинома или низкодифференцированный НМРЛ были исключены.

Клинические обследования и лечение

Оценка мутации управляющего гена и экспрессии опухолевого PD-L1 была поручена коммерческим лабораториям, и информация была получена из медицинских карт. Отсутствие или наличие мутации управляющего гена оценивали с помощью ПЦР, иммуногистологического окрашивания или секвенирования следующего поколения, а показатель пропорции опухоли PD-L1 (TPS) оценивали с использованием антитела 22C3. Клиническая информация, включая возраст, общий статус (PS), стадию заболевания и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) оценивалась в начале лечения ICI. Стадия заболевания была изменена на основе самого последнего визуализирующего обследования перед лечением. Терапевтические режимы, отмена и прекращение лечения определялись клиническим заключением. Прогрессирование заболевания определяли либо как рост опухоли, либо как вновь возникающие поражения в соответствии с Критериями оценки ответа, изложенными в Solid Tumors версии 1.1, или на основании клинической оценки обострения.

Проточной цитометрии

Периферическую кровь собирали в начале терапии ICI. Антитела, использованные в этом исследовании, представляли собой анти-CD3-флуоресцеинизотиоцианат (клон HIT3a), анти-CD4-аллофикоцианин/Cy7 (клон A161A1), анти-PD1 (CD279)-фикоэритрин/Cy7 (клон EH12.2H7), анти-CCR7. -PE (клон G043H7) и анти-CD45RA-APC (клон HI100) (BioLegend, Сан-Диего, Калифорния, США). Проточная цитометрия выполнялась по контракту с SRL Inc (Токио, Япония) с использованием цельной крови.

статистический анализ

Конечными точками этого исследования были ВБП и общая выживаемость (ОВ) после начала терапии ИКИ. События ВБП определялись как прогрессирование или смерть и цензурировались на дату последнего визита или начала следующего лечения без каких-либо событий. Событием ОС была смерть, и оно было подвергнуто цензуре на дату последнего посещения без смерти. Анализ выживаемости был выполнен после 3-месячного периода наблюдения с момента регистрации последнего пациента.

Пациенты были разделены в соответствии с медианой доли каждого подмножества против CD3 + CD4 + T-клеток, включая CCR7 + CD45RA + CD4 + T-клетки (наивные T-клетки), CD45RA-CD4 + T-клетки (T-клетки памяти), CCR7 + CD45RA-CD4 + Т-клетки (центральные Т-клетки памяти), CCR7-CD45RA-CD4 + Т-клетки (эффекторные Т-клетки памяти) и CCR7-CD45RA + CD4 + Т-клетки (эффекторные Т-клетки). Пороговое значение NLR было установлено на уровне 5 на основании предыдущих отчетов.¹⁷.

Выживаемость среди разделенных групп пациентов анализировали с помощью однофакторного анализа с использованием логарифмического рангового теста и многомерного анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на PS, уровень экспрессии PD-L1, статус мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и комбинированную терапию. с цитостатиками. Для проверки номинальной шкалы использовали точный критерий Фишера. Значение p менее 0,05 считалось значимым. Статистический анализ проводили с использованием JMP версии 15.0.0 (SAS, Кэри, США).

Этическое одобрение

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и Этическим руководством для медицинских и биологических исследований с участием людей (Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения, Япония) с одобрения Комитета по этике Университета Тоямы (номер одобрения: R2020042).

Согласие на участие

Информированное согласие было получено от всех отдельных участников, включенных в исследование.