Положительные результаты фазы 3 применения антипсихотиков при шизофрении

Ксаномелин-троспий (KarXT) — новая терапия, которая сочетает в себе агонист мускариновых рецепторов с антихолинергическим агентом — привела к статистически значимому и клинически значимому улучшению положительных и отрицательных симптомов шизофрении по сравнению с плацебо в 3-й фазе исследования EMERGENT-2, нового нового исследования. исследование показывает.

Лечение ксаномелин-троспием не было связано с увеличением веса по сравнению с плацебо, а частота экстрапирамидных двигательных симптомов или акатизии была низкой и одинаковой в группах лечения.

Результаты исследования EMERGENT-2 «подтверждают потенциал KarXT как нового класса эффективных и хорошо переносимых антипсихотических препаратов, основанных на активации мускариновых рецепторов, а не на механизме блокировки дофаминовых рецепторов D2, как во всех современных антипсихотических препаратах», пишут авторы. Индер Каул, доктор медицинских наук, совместно с Karuna Therapeutics, Бостон, Массачусетс.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США приняло новую заявку компании на препарат KarXT для лечения шизофрении у взрослых. Дата вступления в силу Закона о сборах с потребителей рецептурных препаратов — 26 сентября 2024 года.

Результаты исследования EMERGENT-2 были опубликовано в Интернете 14 декабря 2023 года, в Ланцет.

За пределами дофаминовой системы

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мускариновая холинергическая система участвует в патофизиологии шизофрении.

Ксаномелин — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, не оказывающий прямого воздействия на дофаминовые рецепторы. Считается, что сочетание его с троспием хлоридом, пероральным антагонистом пан-мускариновых рецепторов, уменьшает побочные эффекты, связанные с активацией ксаномелином периферических мускариновых рецепторов в периферических тканях.

EMERGENT-2 представляло собой многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 252 взрослых с шизофренией, у которых недавно наблюдалось ухудшение психотических симптомов, требующее госпитализации.

Пациентов лечили в течение 5 недель дозой ксаномелина-троспия, титируемой с 50 мг/20 мг два раза в день до 125 мг/30 мг два раза в день. Анализ эффективности и безопасности проводился среди тех, кто получил хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Первичной конечной точкой было изменение общего балла по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) к 5-й неделе (диапазон 30–210, причем более высокие баллы указывают на более серьезные симптомы).

В конце периода лечения прием ксаномелина-троспия сопровождался значительным снижением общих баллов PANSS на 9,6 баллов по сравнению с плацебо. Общий балл по PANSS снизился на 21,2 балла при приеме ксаномелина-троспия по сравнению с 11,6 балла при приеме плацебо (п < 0,0001; Размер эффекта Коэна d, 0,61).

Все вторичные конечные точки также были достигнуты: активное лечение продемонстрировало статистически значимое снижение по сравнению с плацебо на 5 неделе (п < 0,05).

Эти вторичные конечные точки включали изменение положительной подшкалы PANSS, отрицательной подшкалы PANSS, отрицательного фактора PANSS Marder, общего показателя клинического впечатления-тяжести и процент участников, достигших как минимум 30%-го снижения общего балла PANSS по сравнению с исходным уровнем к 5-й неделе.

Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов была одинаковой при активном лечении и плацебо (7% и 6% соответственно). Наиболее частыми побочными эффектами при применении ксаномелина-троспия были запор (21%), диспепсия (19%), тошнота (19%), рвота (14%), головная боль (14%), артериальная гипертензия (10%), головокружение (9%). ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (6%).

Ксаномелин-троспий продемонстрировал «отличительный профиль безопасности и переносимости и не был связан со многими нежелательными явлениями, обычно связанными с современным антипсихотическим лечением, включая экстрапирамидные двигательные симптомы, увеличение веса, изменения параметров липидов и глюкозы и сонливость», сообщают авторы. .

Потенциальный «изменитель правил игры»

Ксаномелин-троспий может изменить правила игры для пациентов с шизофренией, рассказала Энн Шинн, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, директор клинических исследований Программы исследований шизофрении и биполярного расстройства больницы Маклин и доцент кафедры психиатрии Гарвардской медицинской школы. Медицинские новости Medscape.

«Произошло четкое различие между людьми, которые были рандомизированы в группу KarXT, и людьми, принимавшими плацебо. Это не только статистически значимая, но и клинически значимая разница в снижении симптомов психоза», — сказал Шинн, не принимавший участия в исследовании.

«Что действительно интересно», так это то, что препарат не вызывал увеличения веса или экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо. «Я думаю, что с точки зрения эффективности и побочных эффектов все больше пациентов с шизофренией захотят принимать лекарства», — отметил Шинн.

Также комментируя это исследование для Медицинские новости MedscapeРене Кан, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой психиатрии в Медицинской школе Икан на горе Синай в Нью-Йорке, отметил, что современные антипсихотические препараты для лечения шизофрении действуют «непосредственно на дофаминовую систему — либо как антагонисты дофамина, либо как частичные агонисты».

Ксаномелин-троспий обеспечивает «новый механизм действия, новую систему, на которую нацелено лечение шизофрении, и размер эффекта был довольно большим, поэтому препарат не просто пролетел мимо», — сказал Кан.

Тем не менее, «нам придется подождать и посмотреть, будет ли он таким же эффективным или более эффективным, чем лекарства, которые сейчас представлены на рынке. Доказательство существования пудинга придет, когда он появится на рынке и будет использоваться тысячами и тысячами пациентов», — добавил Кан.

Соавторы сопроводительный комментарий говорят, что результаты исследования EMERGENT-2 «решительно подтверждают возможность того, что агонизм мускариновых рецепторов обеспечивает первую жизнеспособную антипсихотическую альтернативу блокированию рецептора дофамина D2 на протяжении более 70 лет, и, таким образом, стимулируют дальнейшие исследования».

Однако, как нормативное исследование, EMERGENT-2 не предоставляет сравнительных данных о пользе и вреде KarXT с существующими альтернативами.

Это представляет собой «упущенную возможность предоставить пациентам и врачам информацию, которая клинически необходима — какое лечение выбрать для пациента?» пишет Андреа Чиприани, доктор медицинских наук, сотрудник кафедры психиатрии Оксфордского университета, Великобритания, и соавторы.

Исследование финансировалось Karuna Therapeutics. Несколько авторов раскрыли отношения с компанией. Кан раскрыл различные отношения с Boehringer Ingelheim International GmbH. Чиприани получал гонорары за исследования, обучение и консультации от Итальянской сети педиатрических исследований, Фонда CARIPLO, Lundbeck и Angelini Pharma, а также был главным исследователем одного исследования селторексанта при подростковой депрессии, спонсируемого Janssen. У Шинна не было никаких соответствующих раскрытий.