Lecanemab (leqembi; eisai), гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина 1 (IgG1), которое преимущественно нацелен на растворимый агрегированный Aβ, в настоящее время оценивается в предстоящем 3-45 в исследовании (NCT04468659), чтобы увидеть, может ли терапия замедлить скопление на тарие и предотвратить познаванию, связанный со счетом, связанный со счетом. Это считается первым вторичным профилактическим испытанием, которое использовало биомаркеры на основе плазмы для улучшения процесса скрининга и потенциально существенно уменьшить количество скрининга ПЭТ-сканирования.
Запущен в 2020 году, впереди 3-45 состоит из 2 сестринских испытаний, известных как исследование A3 фазы 2 и исследование фазы 3 A4, у пациентов, которые когнитивно невыразились (CU) .1. Альцгеймер и деменцияВключает специфические схемы дозирования, адаптированные к базовым уровням амилоида в мозге на сканировании по позитронному эмиссионной томографии (ПЭТ). В A45 первичным показателем исхода является когнитивный результат измерения доклинического когнитивного композита 5 (PACC5) (PACC5), тогда как первичным показателем результата в исследовании A3 является амилоидный ПЭТ и ключевым вторичным показателем результата является тау PET.
Майкл С. Рафий М.Д., докторская степень
(Кредит: Калифорнийский университет, Сан -Диего)
«Исследование на предстоящем 3-45 включает в себя два параллельных исследования-A3 и A45-нацеливающие люди с промежуточными (20–40 Centilidoids) и повышенными уровнями амилоидов (> 40 Centilidoids), соответственно. Стратегии дозирования были адаптированы к патофизиологической стадии каждой группы: в течение 4-х годов в течение всего 4-х годов в течение всего 4-х годов в течение всего 4-й недели. Чтобы замедлить накопление амилоидов, прежде чем оно достигнет порога, связанного с тауопатией и снижением когнитивных средств », ведущий автор публикации в области дизайна в области разработки Майкла С. Рафии, доктор философии, профессор клинической неврологии в школе медицины Кека и медицинский директор Альцгеймера терапевтические исследования в Калифорнийском университете, Сан -Диего, рассказали, рассказали Сан -Диего, рассказал« Альцгеймер ». Неврология® В недавнем интервью. «В исследовании A45 (повышенный амилоид) участники начинают с двухнедельного дозирования (10 мг/кг) в течение 2 лет, чтобы быстро снизить амилоидную нагрузку, а затем ежемесячное поддержание дозирования для предотвращения повторной аккумуляции. Этот стратифицированный подход отражает характер, в то же время, а также, оптимизируя интенсивность терапевтической интенсивности, на основе инициации, а также на уровне, на основе инициации, на основе инициации, на основе и рисков. отдельные лица »
Ключевые вторичные результаты биомаркера будут использоваться для оценки воздействия на патофизиологию AD, включая амилоид и тау. Исследовательские биомаркеры в исследовании включают измерения амилоида, меры тау и измерения нейродегенерации. Исследователи будут оценивать безопасность в исследовании, монизируя и регистрируя все побочные эффекты, мониторинг гематологии, химию крови и анализ мочи; измерение жизненно важных знаков; электрокардиография (ЭКГ); и эффективность физических и неврологических исследований.
«Интеграция анализа C2N Plasma P-TAU217 была основной инновацией в предстоящем испытании. Он позволил эффективно предварительно преобразовать, благодаря которому участники вряд ли получили повышение амилоида, были исключены рано, что снизило потребность в дорогостоящем и обременительном скане Сканирование », добавил Рафий.
Приемлемыми участниками этого исследования являются пациенты в возрасте от 55 до 80 лет с биомаркерами в плазме, которые указывают на промежуточный или повышенный амилоид мозга при скрининге или известной амилоидной позитивности от предыдущего ПЭТ, CSF или тестирования в плазме. Те, кто в возрасте от 55 до 64 лет должен также иметь фактор риска, такой как родственник первой степени, с началом деменции до 75 лет, по меньшей мере 1 аллель APOE4 или задокументированный повышенный амилоид до скрининга. Дополнительные критерии включения включают в себя глобальную оценку клинической деменции (CDR) 0, мини-экзамен на экзамен на психическое состояние (MMSE) не менее 27 и оценка по логической памяти Wechsler, отрешенную не менее 6 при скрининге. Участники будут классифицированы по результатам амилоидного ПЭТ как либо повышенные (> 40 сантилилиидов) для испытания A45 или промежуточного соединения (20–40 Centilidoids) для испытания A3.
Участники будут исключены из этого исследования, если они беременны, кормят грудью или детороновым потенциалом без эффективной контрацепции. Другие критерии исключения включают в себя историю инсульта, TIA или судорог в прошлом году; недавние или активные психические расстройства; противопоказания к МРТ; Гиперчувствительность к моноклональным антителам; неконтролируемые иммунные или кровоточащие расстройства; аномальные уровни щитовидной железы или витамина В12; Позитивность ВИЧ; недавние или активные злокачественные новообразования; значительный риск самоубийства; История злоупотребления психоактивными веществами; или использование запрещенных лекарств. Кроме того, участники с предварительным воздействием антиамилоидной терапии, недавними исследуемыми методами лечения или запланированными операциями, требующими общего анестезии, также могут быть исключены.
“Designing a unified protocol with both biomarker and cognitive endpoints posed several challenges. There is a temporal mismatch, that is, amyloid and tau changes precede cognitive decline by years, complicating endpoint alignment. To address this, the AHEAD trial employed unique dosing for the appropriate stage of disease with different primary outcomes. The study utilized shared screening pathways, and harmonized assessment schedules across both arms while our use of the PACC5 как чувствительный когнитивный композит и тау ПЭТ в качестве вторичного биомаркера помогают могментировать механистические и клинические цели », – сказал Рафии НеврологияПолем
В январе 2023 года FDA изначально одобрило Lecanemab для лечения пациентов с ранней стадией AD, а затем через несколько месяцев агентство предоставило традиционное одобрение антиамилоидной терапии в июле 2023.2,3. Ускоренное путь одобрения было подтверждено данными фазы 2B Клиническое испытание на концепцию, известное как исследование 2017671111111111111111111111мена). Основное исследование AD Pivotal Phase 3 (NCT03887455).
AD Clarity представляла собой 18-месячное, двойное слепое многоцентровое исследование, в котором было представлено 1795 участников с ранней стадией AD с доказательствами амилоида на ПЭТ или с помощью тестирования спинномозговой жидкости. Исследование соответствовало его первичной конечной точке изменения в клинической оценке Demence-Sum-SUM ящиков (CDR-SB), причем пациенты, получавшие леканемаб, демонстрируют статистически значимое снижение на 27% в течение 18-месячного периода лечения. В целом, у пациентов, получавших леканемаб, показали скорректированные средние изменения наименьших квадратов (LS) 1,21 против 1,66 для пациентов на плацебо (р <0,001) .4
Lecanemab также встретился с вторичными конечными точками в ясности AD, включая изменения в сантилоидах амилоидных ПЭТ (разница в LS, –50,12; P <.0001) и Альцгеймера по оценке болезни. Кроме того, он превзошел плацебо на ADCOMS (разница в LS, –0,00; P = 0,00002), и кооперативное исследование болезни Альцгеймера - активность повседневной жизни (разница в LS, 2,016; P <0,00001). В частности, он замедлял прогрессирование заболевания на ADSCOM на 24%, а прогрессирование заболевания на ADC MCI-ADL на 37% в одно и то же время.
Безопасность была серьезной проблемой для антиамилоидной терапии и была точкой спора во время процесса одобрения Адуканумаба. В ясности AD, Lecanemab продолжал демонстрировать профиль безопасности, который находился в соответствии с ожиданиями, причем показатели ARIA-E составляли 12,5% у пациентов с лечащими. Симптоматическая ария-E произошла со скоростью 2,8% в группе Lecanemab и 0,0% в группе плацебо. Церебральные микрогеморраги арии, церебральные макрогеморраги и поверхностный сидероз (ARIA-H) произошли со скоростью 17,3% у пациентов, получавших лекандемаб, и 9,0% для пациентов с плацебо. Симптоматическая ария-H была обнаружена в 1,4% группы Lecanemab и 0,2% от группы плацебо.
На протяжении всего исследования было 3 смерти пациентов, в том числе 1 в начале января 2023 года в начале января. Человек, гомозиготный для аллеля APOE ε4, находился на ранних стадиях снижения когнитивных средств, а затем был представлен отделению неотложной помощи через 30 минут после острого наступления афазии и предпочтения из оставшего взгляда из -за ишемического инсульта.
После использования активатора тканевого плазминогена (T-PA) для лечения ишемического инсульта индивидуума испытали острое внутримозговое кровоизлияние, причем первый симптом встречался через 8 минут после инфузии T-PA. КТ сразу после этого также показало наличие кровоизлияний головного мозга. МРТ была выполнена через 3 дня после того, как компьютерная томография и смерть произошли после решения семьи об отмене жизнеобеспечения через 4 дня после компьютерной томографии.
Ссылки
1. Rafii MS, Sperling RA, Donohue MC, Zhou J, Roberts C, Irizarry MC, Dhadda S, Sethuraman G, Kramer LD, Swanson CJ, Li D, Kruse S, Rissman RA, Walter S, Raman R, Johnson KA, Aisen PS. Исследование на предстоящем 3-45: проектирование профилактического исследования болезни Альцгеймера. АльцгеймерсПолем 2023 апрель; 19 (4): 1227-1233. doi: 10.1002/alz.12748. Epub 2022 15 августа. PMID: 35971310; PMCID: PMC9929028.
2. FDA предоставляет одобрение на лечение болезни Альцгеймера. FDA. Пресс -релиз. 6 января 2023 года. Доступ 24 июля 2025 года.
3. FDA превращает новое лечение болезни Альцгеймера в традиционное одобрение. FDA. Пресс -релиз. 6 июля 2023 года. Доступ 24 июля 2025 года.
4. Swanson CJ, Zhang Y. Dhadda S, et al. Рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование в области подтверждения концепции фазы 2B при ранней болезни Альцгеймера с леканемабом, антителом против Aß-протофибрилла. Альцгеймерс Res Ther. 2021; 13 (80). doi: 10.1186/s13195-021-00813-8
5. Van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab при ранней болезни Альцгеймера. N Engl J. С. Опубликовано онлайн 29 ноября 2022 года. DOI: 10.1056/nejmoa2212948
1753456421
#Проектирование #профилактического #исследования #для #болезни #Альцгеймера #использованием #Lecanemab #исследование #на #предстоящий
2025-07-25 15:02:00
По теме
