У врачей есть около дюжины новых таргетных препаратов для лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), однако трое из четырех пациентов все равно умирают в течение пяти лет. Некоторые пациенты умирают в течение месяца или двух, несмотря на целый ряд лекарств, используемых для лечения агрессивного заболевания крови, при котором клетки крови не развиваются должным образом.
Новое исследование опирается на область науки, известную как протеогеномика, чтобы попытаться улучшить прогноз. В статье, опубликованной 16 января в Отчеты о клетках, медицинаУченые сообщают о новых результатах о том, как развивается лекарственная устойчивость у некоторых пациентов с ОМЛ и как врачи могут когда-нибудь остановить или замедлить этот процесс.
Исследование проведено группой исследователей из Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории Министерства энергетики и Университета здравоохранения и науки штата Орегон. На протяжении почти десяти лет исследователи OHSU и PNNL работали вместе, чтобы заполнить критический пробел в наших знаниях о том, как возникает рак и другие заболевания. На одном конце спектра гены нашего организма могут пойти наперекосяк, создавая мутации, которые могут быть вредными или смертельными. На другом конце спектра находится реальный человек, чья жизнь в результате этого пострадала или даже оборвалась.
Что происходит посередине между генами и здоровьем человека?
Ответ: ошеломляющее количество сложных молекулярных процессов, которые ученые пытаются понять. В центре находятся белки организма и область исследований, известная как протеогеномика.
Сортировка данных с помощью машинного обучения
Команда PNNL-OHSU изучает тысячи белков, которые могут играть роль в развитии ОМЛ. Белки — это молекулярные рабочие лошадки организма, которые переносят питательные вещества и другие запасы между клетками, включают и выключают гены и поддерживают десятки основных процессов в организме. Несмотря на то, что слава принадлежит генам, они мало что делают непосредственно для поддержания жизнедеятельности нашего тела. Это работа белков. В течение почти 20 лет автор исследования Карин Родланд из OHSU, ранее работавшая в PNNL, была пионером в изучении роли белков в здоровье и заболеваниях, создавая вместе с коллегами из OHSU и PNNL программу по изучению ОМЛ.
В последнем исследовании команда под руководством Сары Гослайн, специалиста по данным и вычислительной биологии из PNNL, провела исчерпывающее исследование активности белка у 210 пациентов с ОМЛ. В общей сложности команда измерила уровни почти полумиллиона белков из более чем 9000 белков в образцах крови пациентов. Команда объединила эти результаты с обширными данными, уже известными об этом заболевании: задействованных генах и мутациях, молекулярных мессенджерах, которые указывают, какие гены активны, и эффектах 46 лекарств на пациентов с ОМЛ, а также информацией о том, как болезнь прогрессировала у пациентов с ОМЛ. эти пациенты.
Мы смогли изучить закономерности реакции на лекарства у сотен людей, объединив измерения белка и генов, и это дало нам уровень детализации, который был невозможен в предыдущих исследованиях. Это отличный пример того, как мы можем использовать наши растущие знания о моделях передачи сигналов белка и машинного обучения, чтобы принести пользу пациентам в будущем».
Сара Гослайн, специалист по данным и компьютерный биолог из PNNL
Гослайн и его коллеги, в том числе первый автор Джеймс Пино из PNNL, применили искусственный интеллект, используя несколько алгоритмов машинного обучения для осмысления данных.
Победа над лекарственной устойчивостью
Хотя исследование дало массу данных о том, что происходит в организме пациента с ОМЛ, один вывод выделяется, указывая на возможный способ обойти или отсрочить лекарственную устойчивость у некоторых пациентов.
Команда показала, что лечение кизартинибом, одобренным в прошлом году для лечения ОМЛ, может изменить реакцию раковых клеток на другие препараты, часто используемые в комбинации для лечения пациентов.
В частности, команда обнаружила, что когда пациенты, принимающие кизартиниб, перестают реагировать на венетоклакс, врачи могут рассмотреть возможность перехода на другой препарат — панобиностат. Это пример того, как протеогеномная информация может изменить дорожную карту, которую врачи используют, чтобы определить, какие лекарства получают пациенты на разных стадиях заболевания.
«Трудность в том, что рак продолжает развиваться», — сказал Гослайн. «Вы поражаете опухоль одним лекарством, и опухоль меняется. Это то, что происходит, когда у пациентов возникает устойчивость к лекарствам, и лекарства перестают действовать. Наше исследование помогает нам понять, как именно это происходит и что можно сделать в ответ. Какое лекарство лучше всего назначить обратиться?»
ОМЛ представляет собой особую проблему, говорит автор исследования Кристина Тоньон из OHSU.
«Когда вы лечите опухоль лекарством, вы оказываете давление на опухолевые клетки, поскольку они пытаются найти способ избежать этого давления и выжить. Это большая проблема для пациентов с ОМЛ. Что еще сложнее, так это то, что при ОМЛ действует множество мутаций; болезнь не проявляется в одном варианте», — сказал Тоньон, доцент-исследователь и научный руководитель лаборатории Друкера в OHSU.
В конечном итоге команда сосредоточилась на 147 белках и определенных молекулярных участках, известных как фосфозиты, которые играют ключевую роль в определении того, какие белки включены, а какие выключены.
Используя только данные о белке, команда разделила образцы на четыре отдельные группы, которые предсказали, как поживут пациенты. Пациенты, чьи образцы поместили их в одну из групп, имели лучший прогноз, чем другие, и прожили гораздо больше пяти лет. Врачи надеются, что такая информация со временем станет доступна в клинике. Это позволит некоторым пациентам, которым не нужна агрессивная терапия с тяжелыми побочными эффектами, избежать ее, одновременно гарантируя, что пациентов с наихудшим прогнозом лечат максимально агрессивно.
«Эта работа может привести к клиническим применениям, например, в диагностике, например, белковых биомаркерах для прогнозирования реакции на терапию, а также в разработке новых комбинаций лекарств, которые могут превзойти существующие», — сказал Джефф Тайнер из OHSU, профессор кафедры хирургии. медицины в Медицинской школе OHSU и Институте рака Найта.
Эта работа является последней из более чем 200 исследований, изучавших активность белка при многих формах рака, включая рак толстой кишки, головного мозга, эндометрия, головного мозга, крови и яичников. Команда OHSU-PNNL
обсуждали растущую роль белков в лечении пациентов с помощью прецизионной медицины в недавней статье в Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. Все больше и больше ученые используют протеомику (изучение белков), чтобы преодолеть разрыв между геномикой (изучением генов) и феномикой (фенотипами или наблюдаемыми характеристиками).
PMedIC: сотрудничество OHSU и PNNL
Ученые OHSU и PNNL совместно работают над многими проектами. OHSU обладает выдающимся клиническим опытом в области заболеваний, а также обширными лабораторными знаниями и является центром мирового класса по новым методам лечения лейкемии. PNNL предлагает беспрецедентную возможность очень детально измерять крошечные количества важных молекул. Большая часть этой работы осуществляется через Тихоокеанскую северо-западную биомедицинскую инновационную лабораторию (PMedIC) — совместное исследовательское сотрудничество двух организаций. Благодаря PMedIC и другим сотрудничествам учреждения сделали открытия о нескольких заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, COVID-19 и вирус Зика.
В число других авторов PNNL входят Камило Поссо, Майкл Нестор, Джейми Мун, Джошуа Хансен, Челси Хатчинсон-Банч, Марина Гриценко, Карл Вайц, Джейсон Макдермотт, Тао Лю и Пол Пьеховски. Среди других авторов из OHSU — Сунил Джоши, Кевин Ватанабе-Смит, Никола Лонг, Брайан Друкер, Ануприя Агарвал и Эли Трэер.
Эта работа была поддержана Управлением клинических протеомных исследований рака Национального института рака (CPTAC U01CA271412), Фондом ученых ARCS, стипендией Пола и Дейзи Сорос, Национальным институтом рака (F30CA239335, R01 CA229875-01A1), Американским онкологическим обществом ( RSG-17-187-01-LIB), Национальный институт сердца, легких и крови (R01 HL155426-01), Фонд Alex’s Lemonade Stand Foundation/Исследовательская программа RUNX1 и Фонд EvansMDS.
Источник:
Министерство энергетики / Тихоокеанская северо-западная национальная лаборатория
Ссылка на журнал:
Пино, Дж.К., и другие. (2024). Картирование протеогеномного ландшафта позволяет прогнозировать реакцию на лекарства при остром миелолейкозе. Отчеты о клетках, медицина. doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101359.
2024-02-03 04:13:00
1706935944
#Протеогеномика #открывает #новую #цель #для #преодоления #лекарственной #устойчивости #при #остром #миелолейкозе