Работа обладателя медали Бантинга над двойными агонистами трансформирует лечение диабета и ожирения

Основные выводы:

• Матиас Чёп, доктор медицинских наук, в 2023 году получил медаль Бантинга за научные достижения от ADA.
• Исследования Чёпа привели к открытию двойных агонистов для лечения диабета и ожирения.

Матиас Чоп, доктор медицины, сыграл важную роль в недавнем появлении новых методов лечения диабета и ожирения.

одобрение тирзепатида (Mounjaro, Eli Lilly) для улучшения контроля гликемии у взрослых с диабетом 2 типа, а также разработка других препаратов двойного и триагонистического действия для лечения диабета и ожирения частично связана с исследованиями, проведенными Чопом вместе с его давним коллегой, Ричард ДиМарчи, доктор философии, председатель Центра биомолекулярных наук Гилла в Университете Индианы. Эти двое работали вместе в начале 2000-х в компании Eli Lilly & Co. и снова соединились после того, как ДиМарчи поступил в Университет Индианы, а Чоп присоединился к Университету Цинциннати в качестве профессора эндокринологии и диабета.

«Мы были убеждены, что гормоны кишечника станут наиболее вероятным путем к успеху», — сказал Хеалио Чеп, генеральный директор и научный директор исследовательского центра Helmholtz Zentrum München в Германии. «Если вы напрямую воздействуете на синапсовые рецепторы в мозгу, вы всегда вызываете побочные эффекты. У нас нет фармакологических инструментов для воздействия на одни нейроны и отказа от других. Нейроны — это такие сложные сети; вы всегда будете влиять на настроение или сердечно-сосудистую систему [health]. Если вы используете непрямой путь и используете эндогенные кишечные гормоны для метаболизма, они знают, куда в мозгу направиться, чтобы повлиять на метаболизм».

Чоп и ДиМарчи открыли несколько агентов с двойным агонистом, которые в настоящее время разрабатываются. Данные испытаний некоторых из этих агентов были представлены на научных сессиях Американской диабетической ассоциации, где Чеп был награжден медалью Бантинга за научные достижения в 2023 году.

Хелио поговорил с Чёпом о некоторых вехах своей карьеры, о дуальных и триагонистах, которые он помог открыть, и о том, какие исследования он ожидает в будущем.

Привет: Можете ли вы обсудить ваше исследование гормон грелин и что привело к этому открытию в 2000 году?

Чёп: Когда я решил посвятить свою карьеру поиску новых лекарств для лечения ожирения, а затем, возможно, предотвращению диабета, следующим шагом было посмотреть, где я мог бы научиться проводить такого рода исследования. Это было захватывающее время, потому что недавно был открыт лептин. Мой друг Джеффри Фридман, доктор медицины, доктор философии — тогда он был всего лишь профессором Рокфеллеровского университета — сообщил, что есть гормон лептин из жировой ткани, который превращает жир в эндокринный орган и является первым молекулярным регулятором. Это сделало многое: открыло поле, сняло клеймо с людей, страдающих ожирением, и заставило меня воодушевиться тем, как это возможно.

Первое место в мире, где удалось сделать синтетические лептины растворимыми и активными, было в Eli Lilly в Индианаполисе. Итак, я сказал, что поеду в Индианаполис и буду учиться в Лилли, потому что они, кажется, знают, как это делается. Спустя 3 года выясняется, что лептин не является лекарством от ожирения, потому что существует резистентность к лептину, а люди с ожирением уже имеют высокий уровень лептина.

[After researching this] в течение многих лет с моим наставником, Марк Хейман, доктор философии, мы обнаруженный есть еще один гормон, важный для массы тела, который называется грелин. Этот пептид уже [described]. японские коллеги Масаясу Какиедоктор медицинских наук, и Кенджи ндействиекандидат наук, описали это, и они подумали, что это может иметь отношение к секреции гормонов. Но мы обнаружили, что он делает что-то еще, он увеличивает чувство голода. И до сих пор это единственный гормон голода, который есть в нашем организме. увеличивает массу тела; это заставляет вас очень эффективно хранить ваши калории в жире. Вы также набираете вес, когда вводите его, и это работает на доклинических моделях мышей. Но заблокировать грелиновый путь, что очень сложно, не помогло.

Мы многому научились. Подобно лептину, грелин работает в мозгу, чтобы делать то, что он делает. Итак, картина прояснилась. Ожирение кажется болезнью мозга. Конечно, все известные нам генетические исследования о генетическом секвенировании человека указывают на этот факт. А во-вторых, это не будет только один фактор. Существует так много факторов, что вам нужно определить шаблон из двух или трех, который будет достаточно мощным, чтобы изменить заданную точку в мозгу.

Привет: Твоя работа на двойные и триагонистические препараты действительно трансформируютред. лекарство. Можете ли вы описать свое исследование в тот район?

Чёп: Первым обнаруженным нами двойным агонистом был двойной агонист глюкагона/рецептора GLP-1. Мысль заключалась в том, что это шло вразрез со всем, во что тогда верили в этой области. Активация рецепторов глюкагона помогает нам сжигать калории. Это помогает нам с чувством сытости. Это повысит уровень глюкозы в крови, но если вы добавите GLP-1 и похудеете, вы перевесите это. Есть несколько таких клинических испытаний. Есть прототипы от AstraZeneca, MedImmune, Берингер Ингельхайм и многие другие. Похоже, они также чувствуют себя лучше, чем обычное лечение агонистами. Ни один из них еще не был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, но оно приближается.

Тогда мы сказали, давайте сделаем что-нибудь без глюкагона. И мы рассмотрели глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), еще один в этом предпочтительном семействе пептидов глюкагона. ГИП очень интересный. Он также имеет рецепторы в мозге, а также мощно вызывает чувство сытости, чтобы превратиться в растворимый, более мощный агонист более длительного действия. Его нужно с чем-то сочетать. Мы пробовали с GLP. И это то, что мы описали в 2013 году как новый класс лекарств, двойной агонист ГИП/ГПП-1 — отдельные молекулы, которые активируют оба рецептора. Таких представителей несколько, самый популярный и известный – тирзепатид.

Это фантастика, спустя 30 лет видеть, как тирзепатид добился клинического успеха. Что Лилли сделала по-другому, так это то, что они не только воспользовались преимуществами передовой фармакологии последних лет, но и выбрали соотношение GIP и GLP пять к одному. Когда мы впервые описали его, он был более сбалансированным. Получается, чем больше у вас в этом GIP, тем лучше. На мой взгляд, GIP может быть даже более важным гормоном, чем GLP. Я считаю, что причина в том, что GIP не вызывает побочных эффектов тошноты, в отличие от GLP. И когда вы соединяете их вместе, GIP подавляет побочные эффекты GLP. Таким образом, вы можете дозировать более высокие дозы с меньшим количеством побочных эффектов. И это часть этого успеха.

Нам потребовалось 5 лет на доработку решения, пока у нас не появился первый триагонист: GIP/глюкагон/GLP. Это работало в два раза лучше, чем двойной агонист, GIP/GLP, в снижении массы тела. Потребовалось время, чтобы они созрели для клиники. Но сейчас три из них проходят клинические испытания. Одним из них снова является Eli Lilly с ретатрутидом. Я предполагаю, основываясь на всех доступных доклинических данных и клинических данных фазы 1, которые уже раскрыла Лилли, похоже, что мы видели в наших доклинических данных, когда мы впервые сообщили об открытии триагонистов, это значительно лучше, чем двойные агонисты.

Привет: Есть ли конкретный человек или наставник, который оказал наибольшее влияние на вашу карьеру и почему?

Чёп: Мне повезло, и у меня было много очень хороших наставников. Но, без сомнения, наибольшее влияние оказал мой друг и соавтор Ричард ДиМарчи. Ричард ДиМарчи — химик, который последние 20 лет фактически руководил со мной совместной лабораторией, хотя он работает в Индианаполисе, а я работал в Цинциннати, а теперь работаю в Мюнхене. Мы ездим туда и обратно почти ежедневно, затем еженедельно до сегодняшнего дня. — Как вы думаете, что работает? “Как это работает?” «Что вы знаете о своей физиологии, эндокринологии?» «Как это переводится в химию?» «Нужно ли нам это исправить?»

Это лучшая версия междисциплинарных взаимодополняющих отношений. Он старше меня и у него больше опыта — это мне очень помогло. Он много лет проработал в Eli Lilly в качестве старшего вице-президента, поэтому знает, как устроен фармацевтический мир. Но сейчас мы оба работаем в академических кругах, а я врач, так что я немного больше знаю об этой болезни. У нас было общее видение, и буквально ни один из нас не добился бы успеха в одиночку.

Healio: Над чем вы сейчас работаете и проводите ли вы какие-либо исследования?‘повторно планируете делать или с нетерпением ждете в ближайшем будущем?

Чёп: Я возглавляю крупную исследовательскую организацию, Ассоциацию немецких исследовательских центров им. Гельмгольца, в которой работает около 10 000 сотрудников и ученых, занимающихся исследованиями в области здравоохранения. Там происходят захватывающие вещи, и мне посчастливилось быть соруководителем. Искусственный интеллект меняет то, как мы проводим исследования. Постдоки завтрашнего дня не будут работать так, как я работал с iPad — это будет робототехника и много машинного обучения.

Мы усердно работаем над выяснением механизмов работы двойных агонистов и триагонистов, потому что остается много открытых вопросов. Что на самом деле делает GIP и почему некоторые люди видят некоторые преимущества антагонистов или агонистов рецепторов GIP? У нас есть некоторые ответы. Агонисты работают в основном с мозгом, а антагонисты, вероятно, на периферии. Один из моих коллег, вероятно, нашел подмножество нейронов, имеющее отношение к действию тирзепатида, мы скоро опубликуем его.

Наконец, вместе с ДиМарчи мы создаем молекулы следующего поколения. Мы думаем, что метаболическая точная медицина в будущем будет фокусироваться на конкретных клетках и органах, а субпопуляции получат больше пользы от одного препарата, чем от другого. Какие это? Существуют ли другие заболевания, при которых мы можем использовать ту же стратегию двойного/тройного рецептора, что-нибудь в нейробиологии, нейродегенерации или других заболеваниях? Мы считаем, что многое еще предстоит сделать.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на .

” data-action=”подписаться”> Подписаться

Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, повторите попытку позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, свяжитесь с [email protected].

Назад к Хелио

Научные сессии Американской диабетической ассоциации