Рак захватывает ферментные мутации, чтобы стимулировать рост рака

Спасибо. Прослушайте эту статью, используя проигрыватель выше. ✖

Рак распространяется по всему человеческому телу хитрыми, почти милитаристскими путями. Например, он может манипулировать нашей генетической структурой, брать на себя определенные процессы передачи сигналов между клетками и мутировать ключевые ферменты, чтобы стимулировать рост опухоли, сопротивляться терапии и ускорять ее распространение из исходного места в кровоток или другие органы.

Ферментные мутации вызывают большой интерес у ученых, изучающих рак. Ученые в лабораториях Лю и Тан в Университете Северной Каролины Комплексный онкологический центр Линебергера изучали мутации мотивов распознавания ферментов в субстратах, которые могут более точно отражать функцию фермента с потенциалом поиска новых целей или направлений лечения рака.

«Мы считаем, что понимание роли мутаций в ферментных субстратах, а не в ферменте в целом, может помочь повысить эффективность таргетной терапии, особенно для ферментов, которые обладают как онкогенной, так и противоопухолевой функцией, за счет контроля отдельных подмножеств субстратов», — сказал Цзяньфэн. Чен, доктор философии, первый автор и научный сотрудник лаборатории Лю в UNC Кафедра биохимии и биофизики.

Их результаты были опубликованы в Журнал экспериментальной медицины 29 июня 2023 г.

Мутации мотива киназы AGC

Используя разработанный алгоритм и информацию из Атласа генома рака (TCGA), они обнаружили, что самый высокий уровень мутаций происходит в мотиве киназы AGC, называемом RxRxxS/T. RxRxxS/T представляет собой короткий повторяющийся паттерн, который является общим для семейства AGC, состоящего примерно из 60 киназ. Эти ферменты играют решающую роль в метастазировании, пролиферации, лекарственной устойчивости и развитии.

«Мы обнаружили, что рак пытался либо уклониться, либо создать мутации в этих мотивах RxRxxS/T, чтобы дать себе больше преимуществ для роста и выживания опухоли», — сказал Пенгда Лю, доктор философии, доцент кафедры биохимии и биофизики.

Новый механизм колоректального рака

Группы Лю и Тан провели проверочное исследование мутаций мотива киназы AGC, связанных с колоректальным раком, вторым по смертности раком и третьей по распространенности злокачественной опухолью во всем мире. В настоящее время при колоректальном раке 5-летняя выживаемость составляет 12%.

Они обнаружили, что рак толстой кишки «захватывает» мутации BUD13, гена, кодирующего белок, чтобы обойти фосфорилирование, осуществляемое киназой AGC. Рак толстой кишки в конечном итоге предпочитает эти мутации BUD13, потому что он получает дополнительное преимущество за счет инактивации лигазы E3, называемой Fbw7. «Выключение» Fbw7, ключевого супрессора опухоли, вызывает увеличение роста опухоли и резистентность к терапии.

В дополнение к их выводам об инактивации Fbw7, исследовательская группа также обнаружила, что опухолевые клетки BUD13 были более восприимчивы к ингибированию киназы mTORC2, открывая новую потенциальную таргетную терапию для пациентов с раком толстой кишки, имеющих мутацию BUD13.

«Найти различные типы соматических мутаций очень интересно, и мы рады предложить эти общедоступные ресурсы сообществу исследователей рака», — сказал Сяньмин Тан, доктор философии, доцент-исследователь в Кафедра биостатистики в Школа общественного здравоохранения Жиллингса и Комплексный онкологический центр Линебергера.

Ссылка: Chen J, Zhang X, Tan X, Liu P. Соматические мутации с усилением функции в BUD13 способствуют онкогенезу, нарушая функцию Fbw7. J Эксперт Мед. 2023;220(10):e20222056. дои: 10.1084/ем.20222056

Эта статья была переиздана со следующего материалы. Примечание: материал мог быть отредактирован по длине и содержанию. За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.