Раскрытие генетического кода сахара в крови выявляет новые риски диабета и осложнений на легкие

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Природная генетика провели метаанализ случайной глюкозы (RG) в полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS).

Генетические факторы являются детерминантами гомеостаза глюкозы и предрасположенности к диабету 2 типа (СД2). GWAS для гликемических показателей у лиц, не страдающих диабетом, выявил предикторы инсулина, глюкозы и других ответов после проб с глюкозой или во время голодания. Однако регуляция глюкозы включает в себя ответы на различные стимулы, опущенные в этих исследованиях.

В исследованиях и клинической практике уровень глюкозы в крови часто оценивают в разное время в течение дня. Несмотря на то, что RG по сути своей более изменчив, чем стандартизированные показатели, исследовательская группа пришла к выводу, что RG будет более полно отражать сложные процессы глюкорегуляции в системах органов.

Изучать: GWAS случайного измерения уровня глюкозы у 476 326 человек дает представление о патофизиологии диабета, осложнениях и стратификации лечения.. Татьяна Шепелева / Shutterstocк

Исследование и выводы

В настоящем исследовании ученые провели мета-анализ РГ по GWAS у 476 326 субъектов европейского и другого происхождения, не страдающих диабетом. Анализы были скорректированы с учетом пола, возраста и времени, прошедшего с момента последнего приема пищи. Лица с диабетом или гипергликемией были исключены. Ковариаты были выбраны после моделирования фенотипа.

С помощью условного анализа команда наблюдала 150 различных сигналов с общегеномной значимостью в пределах 120 локусов. Из них 53 сигнала были зарегистрированы впервые для гликемических показателей. Различные сигналы, выявленные у субъектов европейского происхождения, имели номинальное значение у людей другого происхождения. Команда наблюдала перекрытие двух третей сигналов RG с локусами, связанными с СД2.

Примечательно, что половой диморфизм обнаружен в 13 локусах RG. Ведущие варианты трех ранее описанных локусов FG (ассоциированные с аденомой щитовидной железы) [THADA]Привязка адаптивного элемента Ras 1 [RREB1]и Тет-метилцитозиндиоксигеназа 2 [TET2]) и два новых RG-локуса (N-миристолитрансфераза 1 [NMT1] и регуляторный фактор X1 [RFX1]) были распространенными вариантами кодирования (частота минорного аллеля [MAF] ≥ 5%).

Кроме того, свинцовые RG-ассоциированные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в трех других локусах (деградация эндоплазматического ретикулума, усиливающая α-маннозидазу, подобную белку 3) [EDEM3]нейрональная дифференцировка 1 [NEUROD1]и рецептор глюкагоноподобного пептида 1 [GLP1R]) представляли собой низкочастотные варианты кодирования (MAF – от 1% до <5%). Кроме того, 30 локусов RG были обнаружены в редком диапазоне частот (MAF – от 0,001% до < 1%).

Далее команда расставила приоритеты ГЛП1Рцель лечения СД2 для функционального анализа. Данные RG использовались для проверки экспериментальной схемы прогнозирования ответов на агонисты GLP-1R. Функциональное влияние ведущего миссенс-варианта по адресу rs10305492 (A316T) в пределах ГЛП1Р которые имели сильный эффект снижения РГ и 16 других ГЛП1Р кодирующие варианты тестировали путем измерения GLP-1-индуцированного рекрутирования белков mini-G в клетках, экспрессирующих дикий тип или вариант GLP-1R.

Исследователи отметили, что mini-G_с Эффективность связывания предсказывала RG-эффект вариантов, связывая экспериментально определенную функцию GLP-1R с гомеостазом глюкозы в крови. Кроме того, был проведен дополнительный анализ функциональных аннотаций для идентификации других типов тканей и клеток, играющих этиологическую роль в метаболизме глюкозы.

Толстая кишка, подвздошная кишка, хрящ, надпочечники, поджелудочная железа и кора надпочечников были выделены с помощью анализа приоритетной интеграции экспрессии на основе данных для анализа сложных признаков (DEPICT). Аналогично, анализ специфичной для экспрессии типов клеток анализа сложных признаков (CELLECT) выявил типы клеток поджелудочной железы и ткани кишечника. Варианты RG были особенно связаны с повышенной экспрессией полипептидных клеток поджелудочной железы, превосходя традиционно предполагаемые инсулин-секретирующие β-клетки.

Исследователи оценили совпадение сигналов, выявленных в текущем анализе, и сигналов от крупнейшего GWAS на микробиоме кишечника. Они выделили два рода (Коллинселла и Лахноспировые–FCS020) совместное использование сигналов с RG в одном локусе (АБО-FUT2), влияние которых на РГ может быть опосредовано обилием этих родов, производящих глюкозу из галактозы и лактозы. Эта мульти-омная аннотация выявила существенные доказательства связи между вариантами RG и здоровьем кишечника.

Наконец, исследователи оценили генетические корреляции RG с другими фенотипами, чтобы оценить общий генетический вклад, используя регрессионный анализ оценки неравновесия по сцеплению (LD). Выявлены положительные генетические корреляции РГ с плоскоклеточным раком легкого и раком легких, а также обратные корреляции с характеристиками, связанными с функцией легких, такими как объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ).

Двунаправленная менделевская рандомизация (MR) указала на причинное влияние СД2 и РГ на функцию легких, но не наоборот. Малоподвижный образ жизни и курение снижают функцию легких независимо от эффектов СД2 и РГ. Многовариантная МРТ показала, что причинное влияние СД2 и РГ на ФЖЕЛ не зависело от времени, проведенного перед экраном в свободное время, и количества выкуриваемых сигарет в день. Эти данные подтвердили причинное влияние гликемической дисрегуляции на снижение функции легких как новое осложнение диабета.

Выводы

В целом исследование выявило 44 дополнительных локуса, связанных с гликемическими характеристиками. Функциональная характеристика ГЛП1Р кодирующие варианты подтвердили его роль в регулировании уровня глюкозы в крови. Анализы выявили недостаточно изученные медиаторы гликемической регуляции, подчеркивая роль кишечника. Причинное влияние РГ и СД2 на функцию легких было продемонстрировано с помощью МРТ. Полученные данные подчеркивают полезность текущего подхода для подтверждения результатов обсервационных исследований и увеличения дисфункции легких как нового осложнения диабета.