Раскрытие реакции иммунной системы на доставку лекарств наночастицами

Чтобы уменьшить побочные эффекты, связанные с химиотерапией, исследователи исследовали использование систем доставки, которые могут доставлять больше лекарств непосредственно к опухоли. Нинь (Ирен) Ла-Бек, доктор фармацевтических наук, с кафедры иммунотерапии и биотехнологии Центра медицинских наук Техасского технологического университета (TTUHSC) Фармацевтическая школа Джерри Х. Ходжа — один из таких исследователей.

Ла-Бек недавно получил пятилетний грант в размере 2,49 миллиона долларов («Метаболизм холестерина в фармакологии липосомальной терапии») от Национального института рака при Национальных институтах здравоохранения. Она сказала, что грант позволит ей исследовать, как наночастицы взаимодействуют с иммунной системой и раком, чтобы можно было разработать новые системы доставки лекарств.

Транспортировка лекарств к опухоли с помощью наночастиц, размером примерно с вирусную частицу, является одним из наиболее многообещающих методов доставки для решения проблем химиотерапии. Одна из таких систем доставки наночастиц использует липосомы для транспортировки лекарств к целевой опухоли. Липосомы представляют собой искусственные сфероподобные мешочки, обычно создаваемые из холестерина и природных нетоксичных фосфолипидов (липидов, молекулы которых включают группу фосфатов).

Что действительно привлекательно в использовании наночастиц в лечении рака, так это то, что наночастицы намного крупнее молекул химиотерапии. Поскольку он больше, он с меньшей вероятностью вытечет и попадет в другие здоровые ткани, поэтому потенциально вызывает меньше побочных эффектов».

Нинь (Ирен) Ла-Бек, доктор фармацевтических наук, факультет иммунотерапии и биотехнологии, Центр медицинских наук Техасского технологического университета, Фармацевтическая школа Джерри Х. Ходжа

Доставка лекарств с помощью наночастиц, таких как липосомы, увеличивает накопление лекарства в опухоли, сохраняя при этом нормальные ткани. Ла-Бек сказал, что несколько липосомальных химиотерапевтических препаратов одобрены для лечения рака, но, к сожалению, липидные наночастицы, такие как липосомы, также взаимодействуют с иммунной системой, хотя их влияние на иммунологическую среду опухоли в значительной степени неизвестно.

В отличие от нормальных кровеносных сосудов в организме, кровеносные сосуды опухоли имеют утечку и быстро растут вместе с опухолью. Ла-Бек сказал, что неплотность позволяет наночастицам проникать в опухоль, минуя нормальную ткань.

«Каждый раз, когда сердце сокращается, все больше лекарства вытекает из кровеносных сосудов в опухолевую ткань, где оно со временем накапливается», — сказал Ла-Бек. «Это означает, что концентрация химиотерапии увеличивается, и мы думаем, что это помогает препарату работать лучше».

Несколько наночастиц в настоящее время одобрены для лечения рака, и почти все они обладают лучшими профилями безопасности. Например, доксорубицин, один из препаратов, обычно используемых для лечения рака молочной железы, вызывает значительную токсичность для сердца, поэтому существует предел максимальной дозы, которую может получить пациент.

«У некоторых пациентов уже есть заболевания сердца, и они даже не могут получить доксорубицин», — сказал Ла-Бек. «Но мы обнаружили, что когда мы помещаем его в наночастицу, сердечная токсичность очень мала, так что в этом отношении это очень успешно. Проблема в том, что мы на самом деле не видим улучшения в эффективность что мы ожидали; мы видим лучшую безопасность, но не видим большей эффективности. Почему это происходит, если мы якобы вводим в опухоль больше химиотерапии?»

В предыдущем исследовании Ла-Бек продемонстрировал, что липосомы, состоящие из фосфолипидов и холестерина, аналогичные тем, которые используются у пациентов, удваивают размер опухоли у мышей, подавляя их иммунный ответ против некоторых опухолей. Недавно она определила макрофаги (клетки, которые обнаруживают, поглощают и уничтожают вредные организмы) как клетки, ответственные за эти пагубные последствия.

Кроме того, предварительные данные, полученные Ла-Беком, показывают, что липосомальный холестерин метаболизируется в оксистерины (производные холестерина, полученные путем окисления), которые, как известно, изменяют функции макрофагов.

«Основываясь на этом, мы предполагаем, что липосомальные оксистерины заставляют макрофаги подавлять противоопухолевый иммунитет и усиливать рост опухоли», — добавил Ла-Бек.

Лаборатория Ла-Бека пытается понять и решить эту проблему, исследуя, что тело делает с наночастицей и что наночастица делает с телом. Несколько лет назад они обнаружили, что наночастицы существенно взаимодействуют с иммунной системой.

Наночастицы, в данном случае липосомы, распознаются иммунной системой, которая реагирует на липосомы так же, как на любой воспринимаемый чужеродный патоген. Макрофаги обычно поглощают и уничтожают все эти патогены, а затем представляют их части Т-клеткам, еще одной части иммунной системы, которая обеспечивает антиген-специфическая реакция на распознавание конкретного патогена.

Ла-Бек сказал, что эти макрофаги играют решающую роль в первоначальной очистке наночастиц и активации других иммунных ответов на наночастицы. Ее предварительное исследование показало, что некоторые из этих ответов действительно хороши; они заставляют иммунные клетки вырабатывать молекулы, которые помогают активировать иммунный ответ против раковых клеток.

«Мы также обнаружили, что некоторые из этих иммунных реакций плохи, потому что они стимулируют высвобождение молекул, которые на самом деле могут подавлять определенные части иммунной системы и способствовать росту опухолевых клеток», — объяснил Ла-Бек. «Итак, иммунная система — это палка о двух концах: если она выходит из-под контроля, вы получаете плохие вещи, но если она в порядке, вы получаете хорошие последствия».

В рамках этого гранта исследования Ла-Бека будут сосредоточены на холестериновой части системы доставки липосом. Она сказала, что когда организм неправильно метаболизирует слишком много холестерина, это вызывает другие заболевания, такие как атеросклероз, и может быть вовлечено в патогенез болезни Альцгеймера и других видов рака.

«Суть в том, что эти системы доставки наночастиц обладают огромным потенциалом для улучшения лечения, но мы многое не понимаем в том, как они влияют на иммунную систему», — заявил Ла-Бек. «Если мы этого не выясним, мы не сможем полностью использовать их терапевтический потенциал. В этом, по сути, и заключается грант».