Раскрытие тайны долговременного лечения рака

Новое понимание, объясняющее, почему у некоторых детей ремиссия более длительная, чем у других, после проведения передовой терапии лейкемии CAR Т-клетками, было обнаружено исследователями из UCL, больницы Грейт-Ормонд-Стрит и Института Велкома Сэнгера.

Совместный исследовательский проект, опубликованный в журнале Nature Medicine, сочетает в себе опыт в разработке новой иммунной терапии и современный вычислительный анализ для определения генетической сигнатуры Т-клеток CAR, которая будет наиболее эффективной в долгосрочной перспективе.

В последние годы CAR Т-клетки — генно-инженерные Т-клетки (тип иммунных клеток), предназначенные для борьбы с лейкемией, — стали признанным методом лечения детей с рецидивирующим или неизлечимым редким лейкозом (В-клеточный острый лимфобластный или В-клеточный острый лимфобластный или В-клеточный лейкоз). ВСЕ).

Одним из ключевых факторов, определяющих, приведет ли лечение к длительной ремиссии лейкемии, что позволит детям жить без рака, является то, как долго CAR Т-клетки сохраняются в организме. До сих пор мало что было известно о том, что заставляет эти клетки сохраняться в организме и, следовательно, может ли лечение работать в долгосрочной перспективе без дополнительной терапии.

Совместная исследовательская группа из больницы Грейт-Ормонд-стрит (GOSH), Института Wellcome Sanger и Института детского здоровья UCL Грейт-Ормонд-стрит (UCL GOS ICH) работала с семьями в течение многих лет после их лечения CAR Т-клетками (называется AUTO1). в рамках исследования CARPALL, чтобы начать строить картину того, почему некоторые CAR Т-клетки остаются в организме в течение длительного времени.

Эта работа представляет собой первый шаг к пониманию того, почему некоторые Т-клетки CAR сохраняются. Команда стремится использовать сигнатуру, обнаруженную в этом проекте, для определения ключевых маркеров в клеточных популяциях и, в конечном итоге, понять, есть ли способ обнаружить или даже создать Т-клетки CAR, которые будут сохраняться в течение длительного времени до начала лечения.

Доктор Натаниэль Андерсон, ведущий автор и научный сотрудник Института Велкома Сэнгера имени Марии Склодовской-Кюри, сказал: «Благодаря передовой геномике отдельных клеток мы впервые смогли взломать код персистентности CAR Т-клеток. у детей с большой ясностью.

«Мы надеемся, что наше исследование даст первый ключ к пониманию того, почему некоторые Т-клетки CAR сохраняются в течение длительного времени, что, как мы знаем, жизненно важно для предотвращения рака у детей после лечения. В конечном счете, эта работа поможет нам продолжать совершенствоваться. это уже меняющее жизнь лечение».

Есть надежда, что эти знания в конечном итоге позволят клиническим группам, проводящим терапию CAR-Т-клетками, лучше понять, какие пациенты лучше всего реагируют на лечение, и позволят производителям оптимизировать свои методы для поддержки стойкости, что приведет к лучшим результатам для пациентов.

Доктор Сара Горашян, соавтор, консультант по детской гематологии в GOSH и почетный старший клинический лектор в UCL GOS ICH, сказала: «Эти данные впервые показывают нам характеристики долгоживущих Т-клеток CAR, которые ответственны за не только для лечения детей с ALL в нашем исследовании, но и у взрослых, получавших другой продукт CAR T-клеток для другого типа лейкемии Таким образом, это дает нам уверенность в том, что сигнатура может разблокировать механизмы CAR T-клеток настойчивость в целом и позволяют нам разрабатывать более эффективные методы лечения.

«Мы в долгу перед всеми детьми и семьями, которые делают возможными исследования, подобные нашему, — только благодаря их самоотверженности мы можем лучше понять эти новые методы лечения и разработать более эффективные методы лечения детей во всем мире».

Углубленное изучение CAR Т-клеток

Команда смогла изучить клетки 10 детей, которые были включены в новаторское клиническое испытание (испытание CARPALL), в течение пяти лет после их первоначального лечения CAR T-клетками. Это дало им новое понимание того, почему некоторые из этих CAR Т-клеток остаются в кровотоке пациента, а другие рано исчезают, что в некоторых случаях может позволить раку вернуться.

Используя методы, которые анализируют отдельные клетки на генетическом уровне, чтобы понять, что они делают, ученые смогли идентифицировать уникальную «сигнатуру» в долгоживущих Т-клетках CAR. Сигнатура предполагает, что длительно существующие CAR Т-клетки в крови переходят в другое состояние, которое позволяет им продолжать охранять организм пациента от раковых клеток.

Важно отметить, что эта сигнатура наблюдалась у разных клеток и у пациентов, а также у взрослых, получавших другой продукт Т-клеток CAR для лечения другого типа лейкемии. Но он не был идентифицирован в других типах иммунных клеток. Это говорит о том, что сигнатура, идентифицированная авторами, может быть не только маркером этих долгоживущих клеток, но на самом деле может быть тем, что заставляет их сохраняться в организме и обеспечивает более длительную ремиссию у детей.

В рамках исследования исследователи определили ключевые гены в CAR Т-клетках, которые, по-видимому, позволяют им сохраняться в организме в течение длительного времени. Важно отметить, что эти гены послужат отправной точкой для будущих исследований по выявлению маркеров персистенции в продуктах Т-клеток CAR по мере их производства и, в конечном итоге, повысят их эффективность.

Доктор Сэм Беджати, соавтор, руководитель группы и старший научный сотрудник Wellcome в Институте Wellcome Sanger и почетный консультант-педиатр-онколог в больнице Адденбрук в Кембридже, сказал: «Это исследование является фантастическим шагом вперед в нашем понимании CAR T-клеток. настойчивость и иллюстрирует силу совместной науки и сочетания новаторских клинических исследований с передовой геномной наукой. Крайне важно, чтобы мы продолжали разрабатывать и использовать эти новые методы лечения, чтобы помочь большему количеству детей с лейкемией во всем мире».

Преданность исследовательских семей

Подобные исследования возможны только благодаря самоотверженности детей и семей, которые принимают участие в исследованиях. Чтобы ученые могли исследовать долговременную персистенцию клеток, дети должны были продолжать сдавать клетки для исследования в течение пяти лет после их первоначального лечения.

Остину поставили диагноз ВОЛЛ в возрасте двух лет, к восьми годам он пережил три рецидива и обширное лечение, включая две пересадки костного мозга. Ко времени четвертого рецидива он исчерпал все традиционные варианты терапии. В октябре 2016 года Остин получил инфузию Т-клеток CAR в рамках клинического исследования CARPALL.

Спустя более шести лет Остин, которому сейчас 14 лет, все еще свободен от рака, и в его крови обнаруживаются долгоживущие Т-клетки CAR. Он всего лишь один из 10 детей, которые жертвовали образцы для этого исследования с момента их вливания. Его отец Скотт сказал: «Не будет преувеличением сказать, что если бы не исследования, Остина бы не было в живых. Исследовательские группы в GOSH дали нам так много, что мы хотели что-то вернуть. Участие в этом исследовании не только дает нам такую ​​возможность, но мы также надеемся, что данные Остина помогут другим семьям, таким как наша, в будущем.

«Нам действительно нравится возвращаться в GOSH, чтобы увидеть команду и сделать их частью нашей жизни. Я так горжусь тем, что Остин был частью этого исследовательского путешествия».

Эта постоянная приверженность исследованиям помогает исследователям лучше понимать новые, передовые методы лечения и улучшать их для будущих семей.

Доктор Генри Стеннетт, менеджер по исследовательской информации в Cancer Research UK, который частично финансировал исследование, сказал: «Мы знаем, что иммунотерапия, такая как терапия CAR-T-клетками, добилась больших успехов на протяжении многих лет, но они не работают во всех случаях. пациентов, и нам нужно продолжать работать, чтобы выяснить, почему. Исследования, подобные этому, жизненно важны для того, чтобы приблизить нас к тому, чтобы сделать иммунотерапию более эффективной для большего числа больных раком».

Вспомогательная информация

Это исследование было поддержано CRUK/AIRC Accelerator Award Scheme для консорциума INCAR. Wellcome предоставила институциональную и личную (SB) финансовую поддержку. Действия Марии Склодовской-Кюри поддержали НА. Онкологический фонд Оливии Ходсон также поддержал эту работу.

Первоначальное исследование CARPALL финансировалось Children with Cancer, Children’s Charity и JP Moulton Trust. Поддержку также оказали Центры биомедицинских исследований Национального института исследований в области здравоохранения и ухода при Детской больнице Грейт-Ормонд-Стрит.

Андерсон Н.Д., Берч Дж., Аккогли Т., Криадо И., Хабирова Э., Паркс С., Вуд Ю., Янг М.Д., Портер Т., Ричардсон Р., Албон С.Дж., Попова Б., Лопес А., Винн Р., Хаф Р., Гохил С.Х., Пуле М. , Амролия П.Дж., Беджати С., Горашян С.
Транскрипционные сигнатуры, связанные с персистирующими клетками CD19 CAR-T у детей с лейкемией.
Ночь С. 2023 июл 6. doi: 10.1038/с41591-023-02415-3