Раковые клетки обладают врожденной случайностью в своей способности реагировать на химиотерапию, которая является еще одним инструментом в их арсенале сопротивления лечению, как показывают новые исследования, проведенные Институтом медицинских исследований Гарвана.
Понимание того, почему некоторые опухолевые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии, является основной проблемой в исследованиях рака, поскольку химиотерапия по-прежнему является передовым методом лечения большинства видов рака.
Новое исследование показывает, что опухолевые клетки нейробластомы — рака, который развивается в симпатической нервной системе организма по принципу «бей или беги» — могут переходить из одного состояния в другое, реагируя или не реагируя на химиотерапию.
«Мы показали, что в процессе клеточной смерти существует «шум», который происходит с раковыми клетками при химиотерапевтическом лечении, и что этот присущий шум или случайность в системе экспрессии генов является важным аспектом химиорезистентности», — говорит он. Адъюнкт-профессор Дэвид Краучер, руководитель лаборатории сетевой биологии в Гарване.
Около 15% людей с нейробластомой не реагируют на химиотерапевтическое лечение.
«Наши результаты показывают, что генетика не объясняет все; другие уровни регуляции и другие механизмы прогрессирования опухоли также могут лежать в основе реакции на лекарства, поэтому нам необходимо их учитывать», — говорит доктор Шарисса Лэтэм, соавтор исследования.
Команда показала, что как только клетки нейробластомы достигают состояния устойчивости к химиотерапии, они не могут вернуться, предполагая, что существует небольшое окно, в котором лечение может воздействовать на опухолевые клетки до того, как они будут заблокированы.
«Сочетание химиотерапии с препаратами, нацеленными на этот шум в опухолях, может дать наилучшие результаты в качестве лечения первой линии после постановки диагноза, до того, как опухоли перейдут в состояние резистентности», — говорит доцент Краучер. Это переворачивает с ног на голову типичный протокол клинических испытаний рака, когда пациентам, исчерпавшим все другие варианты лечения, назначают новое лечение.
Новое исследование опубликовано в журнале Science Advances.
Шум в опухолевой системе
Исследователи использовали математическое моделирование, чтобы сузить «шумовые» сигналы в путях гибели клеток в опухолях нейробластомы. Затем они применили это к образцам клеток пациентов, используя передовую визуализацию для просмотра отдельных клеток в массовом порядке, чтобы визуально изолировать клетки, которые не реагировали на лечение.
Найден маркер резистентности — набор белков, участвующих в процессе гибели клеток, известном как апоптоз.
«Мы хотели выяснить, что лежит в основе этой случайности. Что такого в этих клетках и можно ли чем-то манипулировать, чтобы заставить их реагировать», — говорит доктор Лэтэм.
Команда определила определенные классы одобренных препаратов, которые можно комбинировать с химиотерапией для стабилизации экспрессии генов, участвующих в гибели клеток, или путем изменения врожденного порога, который может привести опухолевые клетки в резистентное состояние.
Следующим шагом будет переход от работы к клиническим испытаниям.
[ PubMed ]Гастингс Дж. Ф., Латам С. Л., Камили А., Уитли М. С., Хан Дж. З. Р., Вонг-Эразмус М., Фиммачан М., Нобис М., Пантарелли С., Каделл А. Л., О’Доннелл ЙЭИ, Леонг К. Х., Линн С., Генг Ф. С., Цуй Л., Ян С., Ачингер-Кавецка Дж., Стирзакер С., Норрис М.Д., Хабер М., Трэхейр Т.Н., Спелеман Ф., Де Претер К., Коули М.Дж., Богданович О., Тимпсон П., Кокс Т.Р., Колх В., Флетчер Д.И., Фей Д., Краучер ДР.
Память о стохастической передаче сигналов апоптоза одиночными клетками способствует химиорезистентности при нейробластоме.
Научная реклама 2023 3 марта; 9 (9): eabp8314. doi: 10.1126/sciadv.abp8314
