Роль собственных внеклеточных нуклеиновых кислот в нейровоспалении

В недавнем обзоре, опубликованном в Журнал биомедицинских наук, исследователи изучают роль собственных внеклеточных нуклеиновых кислот (SENA) в таких заболеваниях, как инсульт, рассеянный склероз (РС), болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).

Изучать: Сигнализация мозга собственными внеклеточными нуклеиновыми кислотами: от нейровоспаления до нейродегенерации. Изображение предоставлено: люмерб / Shutterstock.com

Патогенез нейровоспаления

Нейровоспаление способствует неврологическим заболеваниям, таким как инсульт, инфекции, черепно-мозговая травма, AD, PD и MS. Это воспаление обусловлено реакцией иммунной системы как на молекулярные паттерны, связанные с опасностью (DAMP), так и на молекулярные паттерны, связанные с микробными патогенами (PAMP).

DAMP и PAMP обнаруживаются рецепторами распознавания образов (PRR), включая толл-подобные рецепторы (TLR). При активации PRRs стимулируют воспалительные реакции, в основном через путь ядерного фактора каппа B (NF-κB), тем самым способствуя высвобождению цитокинов и хемокинов, которые впоследствии привлекают больше воспалительных клеток.

PRR, как и TLR, обнаруживают DAMP и PAMP, оба из которых имеют решающее значение для реагирования на инфекции и травмы. Помимо иммунных клеток, PRR также широко распространены по всей центральной нервной системе, где они защищают от инфекций головного мозга и таких состояний, как болезнь Альцгеймера и инсульт.

Другие сенсоры, такие как индуцируемые ретиноевой кислотой ген-1 (RIG-1)-подобные рецепторы (RLR), отсутствуют в меланома 2 (AIM2), и циклическая ГМФ-АМФ-синтаза (цГАС)-стимулятор генов интерферона (STING) пути распознают нуклеиновые кислоты и, как следствие, способствуют воспалению. Чрезмерная стимуляция может вызвать аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ).

Что такое SENA?

SENA, тип DAMP, играют важную роль в различных условиях; однако их участие в нейровоспалительных заболеваниях остается недостаточно изученным.

SENA включают бесклеточные циркулирующие формы, такие как ядерная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), митохондриальная ДНК и различные виды рибонуклеиновой кислоты (РНК), обнаруженные во внеклеточных жидкостях, таких как плазма крови и спинномозговая жидкость. Эти нуклеиновые кислоты могут вытекать из поврежденных, опухолевых или иммунных клеток в определенных условиях, таких как гипоксия или стресс.

Высвобождаемые типы РНК включают микроРНК, длинные некодирующие РНК и кольцевые РНК (цирРНК). Они могут быть свободными или связанными с белками, липидами или внеклеточными везикулами (ВВ). EV-ассоциированные РНК, как и микроРНК, могут перемещаться между клетками, влияя на экспрессию генов.

Роль SENA при инсульте

Ишемический инсульт, на долю которого приходится 87% инсультов, стал причиной более семи миллионов смертей в 2020 году. Этот тип инсульта возникает в результате нарушения кровотока в головном мозге из-за тромботических или эмболических событий.

После ишемии возникает ряд клеточных реакций, от дисбаланса ионов до воспаления. Умирающие нейроны выделяют DAMP, тем самым активируя клетки мозга и усиливая повреждение тканей.

Внеклеточные РНК (exRNAs) значительно влияют на нейровоспаление после инсульта, особенно в регуляции проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Исследования на крысах показали, что exRNAs усугубляют ишемическое повреждение, тогда как предварительная обработка RNase1 обеспечивает защиту.

Специфические некодирующие РНК (нкРНК) можно использовать в качестве биомаркеров инсульта и терапевтических целей, при этом определенные микроРНК модулируют постинсультное воспаление, а длинные некодирующие РНК (днРНК) влияют на регуляцию воспаления. Кроме того, внеклеточная ДНК, особенно нейтрофилов, усиливает воспаление. Таким образом, воздействие на эти механизмы предлагает многообещающие терапевтические возможности при ишемическом инсульте.

SENA и MS

Рассеянный склероз — воспалительное заболевание центральной нервной системы, поражающее преимущественно лиц в возрасте 20–40 лет. Типичные симптомы рассеянного склероза включают нарушения зрения, парестезии, мышечную слабость и атаксию.

Первоначально у 80-85% пациентов будет диагностирован рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС); однако в большинстве случаев рассеянный склероз в конечном итоге прогрессирует до вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (ВПРС). Примечательно, что у 10-15% пациентов с РС изначально диагностируется первично-прогрессирующий РС (ППРС).

Патогенез РС включает как генетические факторы, так и факторы окружающей среды, запускающие ошибочную аутоиммунную реакцию, повреждающую миелин и аксоны. Это заболевание, вероятно, начинается с аутоиммунного нейровоспаления, нацеленного на миелин, которое в конечном итоге переходит в нейродегенерацию.

Недавние исследования подчеркивают значение внеклеточных РНК, особенно нкРНК, при РС. Примечательно, что некоторые микроРНК влияют на иммунный ответ, а специфические днРНК участвуют в регуляции воспаления. Внеклеточная митохондриальная ДНК также участвует в нейровоспалении рассеянного склероза, что указывает на продолжающееся повреждение нервов.

SENA и AD

БА является преобладающим возрастным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся потерей памяти, ухудшением когнитивных функций и нарушением мышления. AD в первую очередь характеризуется амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубками (NFT), которые состоят из пептидов амилоида-β (Aβ) и гиперфосфорилированного тау-белка соответственно.

Несколько генов микроглии коррелируют с поздней стадией болезни Альцгеймера, при этом Aβ заставляет эти клетки выделять воспалительные вещества. Астроциты также проявляют заметные изменения при БА, которые могут усугубить заболевание, продуцируя нейротоксические элементы.

Недавние исследования подчеркивают роль ncRNAs в модулировании основных процессов AD, включая нейровоспаление. Например, некоторые микроРНК влияют на воспалительные реакции, в то время как специфические lncRNAs и circRNAs могут регулировать воспаление при AD. Более того, различные уровни внеклеточной митохондриальной ДНК у пациентов с БА могут дать диагностическую информацию, хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы точно определить их роль.

SENA в PD

БП является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием после БА, так как им страдают около 2% лиц старше 65 лет. Болезнь Паркинсона можно дополнительно охарактеризовать как широко распространенный поздний идиопатический и семейный типы. Этиология идиопатической БП сочетает в себе генетические факторы и факторы окружающей среды, тогда как форма с ранним началом часто возникает в результате мутаций отдельных генов.

Болезнь Паркинсона характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов и тельцами Леви, нагруженными неправильно свернутым α-синуклеином. Некоторые из наиболее распространенных симптомов БП включают тремор, ригидность, замедление движений и когнитивные нарушения.

Специфические lncRNAs в головном мозге вовлечены в БП, так как они влияют на такие процессы, как агрегация белков и нейровоспаление. Новые исследования circRNAs также указывают на их роль в БП. Отличительные уровни мексДНК также могут служить индикаторами БП, при этом митохондриальная дисфункция и высвобождение мтДНК связаны с воспалением, связанным с БП.