Сигнализация рецептора серотонина может проложить путь для лекарств от психического здоровья следующего поколения

В открытии, которое могло бы направить развитие антидепрессантов следующего поколения и антипсихотических препаратов, исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай разработали новое понимание того, как критический рецептор мозга работает на молекулярном уровне и почему это имеет значение для психического лечения.

Изучение, опубликовано В онлайн -выпуске Наука достиженияфокусируется на 5-HT1A рецептор серотонинакрупный игрок в регулировании настроения и общая цель как традиционных антидепрессантов, так и более новых методов лечения, таких как психоделики. Бумага называется «Структурные детерминанты селективности подтипа G-белка на рецепторе серотонина 5-HT1A».

Несмотря на свое клиническое значение, этот рецептор оставался плохо изученным, со многими его молекулярными и фармакологическими свойствами в значительной степени изученных – до сих пор.

“Этот рецептор похож на панель управления, которая помогает управлять тем, как Клетки мозга Ответьте на серотонин, ключевое химическое вещество, связанное с настроением, эмоциями и познанием », – говорит старший автор Даниэль Вакер, доктор философии, доцент кафедры фармакологических наук и нейробиологии в Медицинской школе Икана на горе Синай.

«Наши результаты проливают свет на то, как работает эта панель управления-то, что переключается на нее, как она точно настратывает сигналы, и где ее ограничения лежат. Это более глубокое понимание может помочь нам разработать лучшие методы лечения психического здоровья, такие как депрессия, тревога и шизофрения».

Используя инновационные лабораторные методы, исследовательская группа обнаружила, что рецептор 5-HT1A по своей природе подключен, чтобы предположить определенные клеточные сигнальные пути по сравнению с другими, независимо от препарата, используемого для его нацеливания.

Тем не менее, лекарства все еще могут влиять на силу, с которой активируются эти пути. Например, было обнаружено, что антипсихотический асенапин (название бренда) селективно включает в себя специфический сигнальный путь из -за его относительно слабой активности в рецепторе.

Чтобы изучить эти механизмы более подробно, исследователи объединили эксперименты в выращенных в лаборатории клеток с крио-Электронная микроскопия-передовая технология визуализации, которая выявляет молекулярные структуры при почти атомном разрешении. Их работа была сосредоточена на том, как различные лекарства активируют рецептор 5-HT1A и как рецептор взаимодействует с внутренними сигнальными белками, известными как G-белки.

Различные сигнальные пути, контролируемые рецептором 5-HT1A, связаны с различными аспектами настроения, восприятия и даже боли. Поскольку ученые лучше понимают, какие пути активируются и как они могут более точно разрабатывать лекарства, которые лечат определенные симптомы или состояния без нежелательных побочных эффектов.

«Наша работа обеспечивает молекулярную карту того, как различные кнопки« нажатия лекарств »на этом рецепторе – активируя или заставляя молчать конкретные пути, которые влияют на функцию мозга», – говорит первый автор исследования Одри Л. Уоррен, доктор философии, бывший студент лаборатории доктора Вакера, который сейчас является постдокторским исследователем в Колумбийском университете.

«Понимая, как именно эти препараты взаимодействуют с рецептором, мы можем начать предсказывать, какие подходы могут привести к более эффективным или целенаправленным методам лечения, а какие вряд ли будут работать. Это шаг к разработке методов лечения следующего поколения с большей точностью и меньшими побочными эффектами».

При особенно удивительным открытиям исследователи обнаружили, что фосфолипид-тип молекулы жира, обнаруженная в клеточных мембранах-играет важную роль в управлении активностью рецептора, почти как скрытый совместный пилот. Это первый раз, когда такая роль наблюдалась среди более чем 700 известных рецепторов этого типа в человеческом организме.

В то время как нынешние антидепрессанты часто занимают несколько недель, ученые надеются, что это новое понимание передачи сигналов 5-HT1A может помочь объяснить эти задержки и привести к более быстрым альтернативам.

«Этот рецептор может помочь объяснить, почему стандартные антидепрессанты занимают много времени на работу», – говорит доктор Вакер. «Понимая, как он функционирует на молекулярном уровне, у нас есть более четкий путь к проектированию более быстрых, более эффективных методов лечения не только для депрессии, но и для таких состояний, как психоз и хроническая боль. Это ключевая часть головоломки».

Затем исследовательская группа планирует углубляться в роль фосфолипидного «кофактора» и проверить, как их лабораторные результаты содержатся в более сложных экспериментах. Они также работают над превращением этих открытий в реальные соединения, которые могут стать будущими психиатрическими препаратами, опираясь на их более ранний успех с кандидатами на наркотики, полученные из психоделиков.