«Сигнатуры» иммунных клеток могут помочь в лечении пациентов в критическом состоянии

Когда пациент поступает в отделение неотложной помощи в критическом состоянии, врачи должны быстро ответить на важный список вопросов: есть ли у пациента инфекция? Если да, то бактериальное или вирусное? Требуют ли они лечения? Может ли пациент безопасно выздороветь дома или его необходимо госпитализировать?

Даже когда диагностирована инфекция, план лечения не всегда ясен. Например, некоторые пациенты с сепсисом хорошо выздоравливают при лечении стероидами, в то время как другие реагируют плохо, и их состояние ухудшается. Но данные о реакции иммунной системы пациента могут помочь врачам быстро и точно сориентироваться в плане действий.

В двух недавних научных статьях Пурвеш Хатри, доктор философии, профессор биомедицинской информатики, изложил план создания такого инструмента, подробно описав разработку и проверку набора анализов крови, которые дадут ответы на все эти вопросы. Эти тесты могут легко помочь врачам скорой помощи в определении диагноза и протоколов лечения пациентов с подозрением на инфекцию или критическое состояние – тех, кто страдает сепсисом, ожоговой травмой, инфекцией или острым респираторным дистрессом.

В совокупности тесты, которые оценивают паттерны генетической активности, также известные как сигнатуры, в иммунных клетках, чтобы выявить иммунное состояние пациента, могут помочь врачам оценить, нуждаются ли пациенты в лечении, и если да, то какой из них наиболее выгоден.

Предыдущие исследования, проведенные Хатри и его командой, показали, что сигнатуры генов иммунных клеток могут диагностировать наличие инфекции, а также предсказывать ее тип и тяжесть. Команда использовала эту информацию для перевода определенных генных сигнатур в тест, который можно использовать в клинике, получившей разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США ранее в этом году.

Это заставило Хатри задуматься, могут ли анализы крови также влиять на принятие решений о лечении тяжелых инфекций и других критических состояний, часто наблюдаемых в отделениях интенсивной терапии. Чтобы ответить на этот вопрос, команда разработала систему оценки, которая количественно оценивала дисрегуляцию иммунных клеток путем определения «хороших» сигнатур генов, которые указывают на желаемый здоровый иммунный ответ, и «плохих», которые указывают на несбалансированный, вредный иммунный ответ, связанный с более высоким риском тяжелых последствий и необходимостью быстрого лечения.

«Эта работа в сочетании с тем фактом, что у нас есть клинические испытания, одобренные FDA, является показателем того, что мы, вероятно, находимся в начале эры точной медицины в интенсивной терапии», — сказал Хатри, который является членом Стэнфордского института иммунитета, трансплантации и инфекций. «Наконец-то у нас есть все необходимые инструменты, чтобы предоставить нужным людям правильное лечение в нужное время».

Две статьи с описанием исследований будут опубликованы в журнале Nature Medicine 30 сентября. Khatri; Анджела Роджерс, доктор медицинских наук, доцент кафедры легочной и интенсивной терапии; и Тимоти Суини, доктор медицинских наук, бывший постдок из Стэнфорда, являются соавторами статьи, описывающей исследование, ориентированное на лечение. Эндрю Мур, доктор медицинских наук, постдок в Институте иммунитета, трансплантации и инфекций, а также клинический преподаватель легочной медицины, аллергии и интенсивной терапии, является первым автором этого исследования. Оливер Лизенфельд, доктор медицинских наук, бывший главный врач и нынешний консультант Inflammatix, является ведущим и соответствующим автором исследования, подтверждающего использование диагностических тестов в клинических условиях. Суини, Хатри и Натан Шапиро, доктор медицинских наук, профессор неотложной медицины Гарвардской медицинской школы, являются состаршими авторами этого исследования.

Существующий, одобренный FDA диагностический и прогностический тест сигнатуры генов, известный как TriVerity, измеряет активность 29 генов и использует искусственный интеллект для получения трех показателей вероятности бактериальной инфекции, вирусной инфекции и тяжелого заболевания, которое определяется как требующее ухода на уровне отделения интенсивной терапии в течение семи дней.

В недавно опубликованном проверочном исследовании TriVerity приняли участие 1222 пациента из 22 отделений неотложной помощи в США и Европе, в ходе которого анализировалось, насколько хорошо тест выявляет инфекцию и прогнозирует тяжесть заболевания в реальных медицинских учреждениях. В целом, этот тест превзошел три клинических стандарта, используемых для выявления инфекции, обеспечивая более точный диагноз, прогноз тяжести заболевания и лучшие рекомендации относительно использования антибиотиков.

В отдельном исследовании, в котором изучались сигнатуры генов для информирования о лечении интенсивной терапии, исследователи проанализировали более 7000 образцов крови из 37 когорт из 13 стран, чтобы лучше понять, как активность иммунных клеток может предсказать тяжесть критического заболевания и реакцию на лечение. Команда собрала данные о случаях интенсивной терапии, лечении и результатах из общедоступных репозиториев и из недавно сформированного консорциума из 11 учреждений. На основе этой информации они предложили новую систему оценки, названную «Система оценки иммунной дисрегуляции человека» (HI-DEF), которая предоставляет две оценки, которые указывают на состояние здоровья иммунной системы пациента, помогая предсказать, будет ли у пациента здоровый или нездоровый иммунный ответ.

Баллы делят пациентов на четыре группы: миелоидная дисрегуляция, лимфоидная дисрегуляция, общесистемная дисрегуляция (при которой и миелоидные, и лимфоидные клетки нарушаются) и сбалансированный ответ (при котором все иммунные клетки функционируют как положено). Исследование показало, что увеличение любого показателя иммунной дисрегуляции, представленного более высоким уровнем «плохих» сигнатур генов по сравнению с «хорошими», было связано с плохими исходами при ряде критических заболеваний, включая сепсис, ожоги, травмы и острую респираторную недостаточность.

Для большинства критических заболеваний стандартные методы лечения не направлены конкретно на иммунный ответ. Вместо этого врачи сосредотачивают свои усилия на лечении симптомов инфекции — например, назначают лекарства, снижающие кровяное давление, или помещают пациентов с отказавшими легкими на дыхательный аппарат.

Однако, если иммунная система пациента вышла из равновесия, эти методы лечения могут иметь неприятные последствия. Сепсис, например, может быть вызван вирусными или бактериальными инфекциями, но симптомы схожи. Бактериальный сепсис ухудшается с каждым часом и требует быстрого назначения антибиотиков, поэтому врачи часто сразу же назначают антибиотики. Но, по словам Хатри, это небезопасно. Если инфекция окажется вирусной, антибиотики не только неэффективны; они могут создать идеальные условия для процветания устойчивых к антибиотикам бактерий.

Хатри обнаружил, что разделение пациентов на группы, которые показывают, функционируют или не функционируют различные ветви их иммунной системы, может помочь врачам принимать более эффективные, быстрые и целенаправленные решения о лечении. Например, если у пациента наблюдается миелоидная дисрегуляция, ему, вероятно, будут полезны препараты, нацеленные на миелоидный иммунный ответ, в то время как пациентам с лимфоидной дисрегуляцией нужны препараты, направленные на лимфоидный иммунный ответ. Если оба фактора нарушены, врачи могут выбрать комбинацию препаратов, воздействующих на лимфоидные и миелоидные клетки. Эту информацию можно использовать для однократного назначения правильного лечения на начальном этапе, исключая любые догадки.

Дальнейший анализ данных также показал, что пациенты с высокой лимфоидной дисрегуляцией, независимо от того, страдали ли они сепсисом или страдали от ожогов, в целом получали пользу от лечения стероидами; уровень смертности улучшился при соответствующем лечении. Напротив, когда и миелоидный, и лимфоидный иммунные реакции были сбалансированы, лечение стероидами не приносило пользы пациентам, а уровень смертности ухудшался. По словам Хатри, необходимы проспективные клинические исследования для определения более конкретных методов лечения, таких как стероиды.

Хатри и его команда планируют объединить показатели HI-DEF с диагностическим тестом TriVerity, чтобы создать универсальный сервис, который поможет врачам анализировать образцы крови, выявлять нарушения регуляции иммунной системы и назначать лечение всего за 30 минут. В будущем, как надеется Хатри, врачи смогут брать образец крови пациента, пропускать его через этот инструмент и получать анализ генной подписи, который сообщит им диагноз пациента, а также то, следует ли его лечить и если да, то каким образом.

«У вас может быть платформа для быстрого выявления инфекции, тяжести заболевания и лечения», — сказал Хатри.

Хатри также надеется, что система оценки нарушений регулирования однажды выйдет за рамки критических заболеваний. Признаки иммунной дисрегуляции могут появиться задолго до того, как пациент окажется в отделении интенсивной терапии, поэтому этот инструмент можно использовать для наблюдения за общими проблемами со здоровьем, сказал он. (Предыдущая работа, проведенная Хатри, показала, что пациенты с другими проблемами со здоровьем высокого риска, такими как диабет, имели большее количество «плохих» генных сигнатур.) Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли изменения образа жизни изменить эти сигнатуры, но для Хатри это сигнал о том, что существует сильная связь, требующая дальнейших исследований.

«Мое видение состоит в том, чтобы сделать оценку иммунной дисрегуляции частью вашего ежегодного медицинского осмотра», — сказал он.

Исследователи Inflammatix, Inc.; Амстердамский университет; Гронингенский университет; Мальтийский университет; Афинский национальный университет имени Каподистрии; Греческий институт изучения сепсиса; Больница Св. Джеймса в Дублине; Университет Барселоны; Университет Джонса Хопкинса; Университет Эмори; Университет Цинциннати; Медицинский колледж Университета Флориды; Карлов университет в Чехии; Пенсильванский университет; Университет Южной Калифорнии; Медицинский колледж Висконсина; Медицинский колледж Университета Флориды в Джексонвилле; Вашингтонский университет в Сент-Луисе; Университет Кентукки; Больница Генри Форда; Хакенсак Меридиан Здоровье; Кливлендская клиника; Калифорнийский университет в Дэвисе; Техасский технологический университет; Университет Южной Алабамы; Университет Вандербильта; Массачусетский университет; Университет Айовы; Университет Питтсбурга; Медицинская школа Содружества Гейзингера; и Медицинский центр Бет Исраэль Диаконисса внесли свой вклад в исследование.

Финансирование исследования поступило от Стэнфордской программы обучения по биологии легких, Национальных институтов здравоохранения (гранты R35GM155165, R21GM150093, R21GM151703, R01HL152083, U19AI167903 и 2U19AI057229-21) и Inflammatix, Inc.

Мур А.Р., Чжэн Х., Ганесан А., Хасин-Брумштейн И., Маддали М.В., Левитт Дж.Э., ван Полл Т., Арми, Б.П., Б.П. Скивина, Бурбулис Э.Дж., Коцаки А., Мартин-Лочес И., Ротман, Л.Л., Эфрон П.А., Краловцова М., Карвунис Т., Джаннини Х.М., Н.Дж. Мейер, Суини ЭТО, Роджерс А.Дж., Хатри П.
Консенсусная концепция иммунной дисрегуляции при сепсисе и критических заболеваниях.
Ночь с. 30 сентября 2025 г. DOI: 10.1038/s41591-025-03956-5