1767213097
2025-12-31 20:03:00
Исследователи разработали модульную иммунотерапию рака, которую можно включать, выключать или перепрограммировать для борьбы с различными видами рака.
Многообещающие результаты первых испытаний, опубликованные в Достижения наукипродемонстрируют «универсальную» функцию, построенную на платформе химерного антигенного рецептора (CAR).
Это может сделать иммунотерапию более безопасной и более легкой для адаптации к каждому пациенту, что кардинально изменит схему лечения некоторых видов рака.
При терапии CAR-T-клетками собственные иммунные клетки пациента собираются и подвергаются генетической инженерии для распознавания конкретного опухолевого антигена и атаки раковых клеток. Хотя терапия CAR-T-клетками показала замечательные результаты при некоторых видах рака крови, она с трудом удалась при лечении солидных опухолей. Его проблемы включают плохое проникновение в опухоль, токсические побочные эффекты, развитие механизмов резистентности и сложный, индивидуальный инженерный процесс, необходимый для каждого лечения.
Традиционные CAR-T-клетки полагаются на фиксированный антигенсвязывающий домен, а это означает, что они могут нацеливаться только на один тип ракового антигена — специфический белок, который маркирует опухолевые клетки для атаки. Потенциальная токсичность терапии также обусловлена тем, что одна CAR-T-клетка упаковывает как нацеливающий, так и атакующий механизм в одну большую конструкцию.
Более того, опухоли часто проявляют антигены в разной степени и могут избежать терапии CAR-T-клетками, теряя целевые белки.
Чтобы сделать терапию более безопасной и адаптируемой, исследователи Чикагского университета разработали новую «сплит-систему» под названием GA1CAR. При этом используются сконструированные иммунные клетки со стыковочным местом, которые могут получать обновленную информацию о нацеливании на опухоль в виде короткоживущих фрагментов антител, известных как Fab-фрагменты.
Эти Fab-фрагменты созданы для создания прочной, но обратимой связи. Без Fab клетки GA1CAR-T остаются неактивными — неспособными распознавать цели или атаковать их. Это дает врачам точный контроль над тем, как, когда и где сконструированные клетки атакуют рак.
«Эта новая система CAR-T действует как устройство plug-and-play», — говорит соавтор Энтони Косьякофф, заслуженный профессор биохимии и молекулярной биологии Otho SA Sprague. «Просто переключая фрагмент антитела [Fab]мы можем перенаправить одни и те же CAR-T-клетки для атаки на разные мишени рака с большей безопасностью и гибкостью».
Одним из основных ограничений традиционной терапии CAR-T-клетками является токсичность. Система GA1CAR оснащена переключателем «вкл.-выкл.» для повышения безопасности.
«В нашей системе целевой Fab имеет короткий период полураспада — около двух-трех дней в обращении», — говорит доцент-исследователь Айноа Арина. «Если возникнет побочный эффект, мы можем прекратить введение Fab и, по сути, «приостановить» терапию, не удаляя CAR-T-клетки у пациента».
Помимо безопасности, гибкая конструкция системы GA1CAR обеспечивает быстрое перенацеливание. Клиницисты могут ввести один Fab для атаки на конкретный опухолевый антиген, а затем переключиться на другой, если опухоль развивается или развивает резистентность, без образования новых CAR-T-клеток.
Такая гибкость особенно ценна при солидных опухолях, где гетерогенность опухоли – наличие нескольких антигенов в одной опухоли – ограничивает эффективность одноцелевой терапии.
На животных моделях рака молочной железы и яичников клетки GA1CAR-T смогли находить и атаковать опухоли, используя различные фрагменты антител, нацеленных на определенные маркеры раковых клеток. Эти маркеры часто обнаруживаются в больших количествах на определенных раковых клетках, поэтому нацеливание на них помогает клеткам более эффективно распознавать и уничтожать опухоли.
«Благодаря этой гибкой системе мы видим будущее, в котором одна инфузия CAR-T-клеток может быть перепрограммирована с помощью Fab, адаптированных к профилю опухоли каждого пациента», — говорит Арина, которая работает в лаборатории Ральфа Вайхзельбаума, заслуженного профессора радиации и клеточной онкологии Дэниела К. Людвига.
В исследованиях на животных клетки GA1CAR-T работали так же или даже лучше, чем обычные сконструированные клетки. Оба замедляли рост опухоли, но клетки GA1CAR-T демонстрировали большую активацию и продуцировали больше воспалительных цитокинов в ответ на ту же мишень.
Важно отметить, что клетки GA1CAR-T сохраняли свою функцию в течение продолжительных периодов времени и могли быть повторно активированы через несколько недель с помощью новой дозы Fab. Эта возможность открывает двери для повторяемой терапии, при которой дозу можно корректировать по мере необходимости без необходимости каждый раз создавать новые клетки.
В настоящее время исследовательская группа изучает способы интеграции лучевой терапии с платформой GA1CAR и разработки Fab-фрагментов следующего поколения, которые дольше остаются в организме и более эффективно достигают опухолей.
Это исследование было результатом сотрудничества отдела радиационной и клеточной онкологии и отдела биохимии и болекулярной биологии Университета Чикаго. Косьяков, эксперт в области белковой инженерии, разработал варианты GA1 и Fab, используя технологию фагового дисплея.
«Наша лаборатория занималась биохимическим проектированием и проверкой модульной системы», — говорит Косьякофф. «Затем мы провели тестирование in vivo на моделях рака, чтобы доказать, что эта стратегия работает за пределами пробирки».
При дальнейших усовершенствованиях система GA1CAR может служить универсальной платформой для точной иммунотерапии рака, подходящей для широкого спектра видов рака и, возможно, других заболеваний.
Исследование было поддержано Фондом Сирла под эгидой Чикагского биомедицинского консорциума, Фонда Людвига по исследованию рака и Национального института рака.
#Система #подключи #работай #может #улучшить #иммунотерапию #рака
Продолжение темы
