Сможет ли однажды лекарство блокировать вредные реакции на стресс?

Новые исследования могут проложить путь к новым, более специфическим методам лечения состояний, связанных со стрессом, таких как хроническая депрессия, с меньшим количеством побочных эффектов.

Стресс — это не просто гнетущее чувство, которое мы испытываем, когда перегружены; это естественная реакция организма на острое или постоянное напряжение. Именно эта реакция на стресс позволяет нам быстро адаптироваться к опасности или изменению условий.

Но если эта реакция, необходимая для выживания, выйдет из-под контроля и станет постоянным состоянием, она может спровоцировать широкий спектр негативных последствий: ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, повышенную восприимчивость к инфекциям, расстройства памяти и депрессия все это типичные последствия хронического стресса.

До сих пор медицинское лечение почти полностью фокусировалось на симптомах этих вторичных состояний.

«Единственный одобренный препарат, который напрямую влияет на регуляцию стрессовых реакций, имеет множество нежелательных побочных эффектов. На самом деле он был разработан как абортивное средство, и его влияние на стресс — всего лишь побочный эффект», — объясняет Катарина Гапп, руководитель группы эпигенетики и нейроэндокринологии в Институте нейронаук ETH Цюриха.

В сотрудничестве с тремя другими исследовательскими группами Гапп разработал новый многообещающий агент, который выявляет и устраняет центр управления стрессовой реакцией — так называемый глюкокортикоидный рецептор — в клеточных культурах и на животных моделях.

В будущем это может позволить лечить состояния, связанные со стрессом, более целенаправленно и с меньшим количеством побочных эффектов.

Устранив белок-рецептор, исследователи предотвращают выработку гормона стресса. кортизол от того, чтобы вызвать реакцию в первую очередь. Это связано с тем, что для активации генов, ответственных за реакцию на стресс, кортизол должен связаться с рецептором глюкокортикоидов. Именно тогда организм испытывает типичные симптомы стресса, такие как учащенный пульс, увеличение притока крови к мышцам, всплеск метаболической активности, снижение восприятия боли и повышенная концентрация.

В отличие от упомянутого выше абортивного препарата, новая молекула по существу воздействует только на глюкокортикоидный рецептор. Это происходит благодаря так называемому методу химер, нацеленных на протеолиз (PROTAC), который позволяет агенту воздействовать на рецепторные белки и снабжать клетки естественной системой деградации.

Молекулы лекарственного средства ПРОТАК состоят из двух разных функциональных субъединиц, которые имеют общее соединение. Одна из двух субъединиц специфически связывается с ферментом, который химически маркирует белки в клетке, подлежащие расщеплению. Вторая субъединица предназначена для максимально селективного связывания с интересующим белком (POI), предназначенным для дезактивации. Приближая фермент и ПОИ в непосредственной близости друг к другу, молекула лекарства гарантирует, что белок будет помечен и, таким образом, разрушен.

Каким бы элегантным ни был этот метод в теории, на самом деле его очень сложно реализовать в лаборатории. Чтобы селективное мечение глюкокортикоидного рецептора работало, зависит от обеспечения того, чтобы две функциональные субъединицы связывались как можно более целенаправленно с меченым ферментом и рецептором. Кроме того, длина и тип связи между двумя субъединицами должны точно соответствовать конкретной паре фермент-белок.

Проектирование, синтез и полное тестирование потенциальных агентов PROTAC требует специализированных ноу-хау из самых разных дисциплин. Гапп мог рассчитывать на опыт трех исследовательских групп ETH: команда химиков-органиков под руководством Эрика Каррейры разработала и синтезировала варианты молекул, группа Андреаса Хирлеманна в Лаборатории биоинженерии проводила измерения в клеточных системах, а члены Отделения молекулярной и поведенческой нейронауки группа под руководством Йоханнеса Бохачека помогла проверить эффект на мышах.

По мере продвижения к созданию лекарства ученым теперь необходимо понять, как именно молекула действует в клетках, ее соотношение доза/эффект, как она взаимодействует с другими молекулами и как она поглощается, диспергируется и метаболизируется в организме. Даже если все пойдет хорошо, пройдет еще как минимум несколько лет, прежде чем первые заявки будут готовы для пациентов.

Гапп убежден, что метод PROTAC имеет огромный потенциал для создания новых лекарств: «В отличие от существующих агентов, которые способны блокировать только один рецептор каждый, одна молекула PROTAC способна пометить очень много POI, один за другим». Таким образом, необходимые дозы – и, следовательно, количество потенциальных побочных эффектов – невелики.

Исследование появляется в Природные коммуникации.

Источник: ETH Цюрих