Сравнительный геномный анализ системного ювенильного ревматоидного артрита и сахарного диабета 1 типа

В недавнем исследовании, опубликованном в Научные отчетыИсследователи выявили общие генетические маркеры и участие иммунной системы при системном ювенильном ревматоидном артрите (сЮРА) и сахарном диабете 1 типа (СД1).

Исследование выявило это посредством метаанализа данных микрочипов, анализирующих роль факторов транскрипции, богатых аденином и тимином (AT), домена взаимодействия 3A (ARID3A), ядерного фактора, эритроида 2 (NFE2) и фактора транскрипции 3, связанного с Runt. (RUNX3) при этих заболеваниях.

Изучать: Исследование общих геномных признаков системного ювенильного ревматоидного артрита и диабета 1 типа. Изображение предоставлено: Khongtham/Shutterstock.com

Фон

Ювенильный идиопатический артрит (ЮРА) — ведущее хроническое ревматическое заболевание у детей, охватывающее различные заболевания с разнообразной генетикой, течением и исходами.

Его классификация постоянно развивается из-за ее неоднородности. сЮРА вызывает особую тревогу из-за тяжелых осложнений и разнообразных ранних симптомов, что затрудняет диагностику.

СД1 доминирует среди случаев диабета у детей, при этом заболеваемость растет у детей младшего возраста и увеличивается риск осложнений, особенно в Китае, где острые осложнения, такие как диабетический кетоацидоз, тревожно высоки.

Анализируя экспрессию генов в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), исследования показывают генетическую связь между ЮРА и СД1, особенно подчеркивая связь между сЮРА и СД1.

Учитывая риски для здоровья детей, крайне важно проводить дальнейшие исследования общих генетических показателей, чтобы обеспечить раннюю диагностику и вмешательство для тех, кто очень восприимчив к сосуществованию этих заболеваний.

Об исследовании

Профили экспрессии генов, связанные с ЮРА и СД1, были получены из базы данных Gene Expression Omnibus (GEO) с использованием медицинских предметных рубрик (MeSH) «Артрит, ювенильный ревматоидный артрит» и «Артрит, ювенильный ревматоидный артрит».Сахарный диабет 1 типа.”

Эти профили были отфильтрованы по трем критериям: они должны были включать сЮРА, СД1 и контрольные группы; происходят из тканевого источника РВМС; и содержат аналитические данные.

Затем был проведен метаанализ наборов данных GSE7753, GSE21521, GSE193273 и GSE55100 с использованием пакета R «ExpressAnalystR». Процесс включал анализ отдельных наборов данных с применением коэффициента ложного обнаружения Бенджамини-Хохберга (FDR) со значениями p <0,05.

После объединения наборов данных после аннотации пакетный эффект был скорректирован, чтобы обеспечить объективный анализ. Метод Фишера выявил дифференциально экспрессируемые гены (DEG) со значимым значением <0,05.

Для создания сети SDEG, нацеленной на факторы транскрипции (TF), 1665 TF были загружены из базы данных факторов транскрипции человека (HumanTFDB). Используя базу данных hTFtarget, были идентифицированы потенциальные гены-мишени этих ТФ в пределах SDEG.

Рассматривались только те, у кого были полные доказательства, а сеть визуализировалась с помощью Cytoscape (3.9.0).

Анализ функционального обогащения наборов генов проводился с использованием c с использованием таких баз данных, как Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG), Gene Ontology (GO), Reactome (REAC) и WikiPathways (WP).

Наконец, для изучения инфильтрации иммунных клеток в образцах sJRA и T1D была использована идентификация типов клеток путем оценки относительных подмножеств транскриптов РНК (CIBERSORT), пакет R. Для этого анализа были специально использованы наборы данных GSE7753 и GSE9006 из-за особых требований CIBERSORT к преобразованию данных.

Результаты исследования

Данные показали наличие 245 SDEG с пониженной регуляцией и 175 SDEG с повышенным уровнем экспрессии при сЮРА и СД1. При изучении природы этих дифференциально экспрессируемых генов (DEG) было обнаружено, что большинство из них связаны с внеклеточными белками.

Из полного набора SDEG только небольшая подгруппа, 6 с повышенным уровнем экспрессии и 9 с пониженной регуляцией, не были связаны с внеклеточными белками.

Используя HumanTFDB в качестве эталона, сравнительный анализ выявил 13 ТФ в SDEG с повышенным регулированием и значительно большее количество (40 ТФ) в SDEG с пониженным регулированием. RUNX3 стал фактором транскрипции с наиболее потенциальными генами-мишенями в SDEG.

Было отмечено, что после RUNX3 ARID3A и NFE2 имеют следующие по величине количества целевых SDEG. Интересно, что в то время как уровень RUNX3 был снижен, уровень экспрессии ARID3A и NFE2 был повышен. Кроме того, ARID3A и NFE2 продемонстрировали взаимную регуляцию, причем ARID3A также регулируется RUNX3.

Функциональное обогащение этих генов подчеркнуло их участие в различных путях и процессах. SDEG с повышенным уровнем экспрессии были связаны с 238 терминами GO, 62 путями REAC и 17 путями KEGG.

Эти гены играют решающую роль в процессах клеточного цикла, регуляции врожденного иммунного ответа, дегрануляции нейтрофилов и нескольких ключевых сигнальных путях, включая янус-киназу/преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (JAK-STAT) и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K).

С другой стороны, пониженная регуляция SDEG была связана с меньшим набором из 154 терминов GO, 36 путей REAC и 17 путей KEGG. Они были преимущественно связаны с адаптивной иммунной системой и охватывали такие функции, как активация Т-клеток, дифференциация различных типов Т-клеток и функции цитокинов.

Они также затронули процессы врожденной иммунной системы, связанные с функциями естественных клеток-киллеров и специфическими сигнальными путями.

Что касается факторов транскрипции, нацеленных на SDEG, то пути, которыми они обогатились, в значительной степени соответствовали путям, обогащенным повышающими и понижающими регулируемыми SDEG. Одним из примечательных наблюдений было то, что дегрануляция нейтрофилов и процесс клеточного цикла тесно связаны.

Аналогично, термины, связанные с активацией, дифференцировкой Т-клеток, функциями цитокинов и активностью естественных клеток-киллеров, обычно обогащались между подавленными SDEG и целевыми SDEG.

Анализ расширился до оценки уровней инфильтрации 22 иммунных клеток в образцах T1D и vsJRA с использованием метода CIBERSORT.

В образцах как sJRA, так и T1D наблюдались повышенные уровни нейтрофилов и наивных клеток кластера дифференцировки 4 T (CD4 T), при этом наблюдалось снижение памяти CD4 в состоянии покоя. Т-клетки.

При сравнении уровней инфильтрации моноцитов между больными и контрольными образцами было очевидно, что сЮРА имел значительно повышенный уровень моноцитов.