Стимуляция микроглии мыши Hoxb8 вызывает беспокойство и уход в определенных областях мозга

Хроническая тревога является серьезной глобальной проблемой здравоохранения, с распространенностью в течение жизни более 20% среди взрослых и с более высокой распространенностью среди женщин (23,4%) и подростков (26%). Однако молекулярно-генетическое понимание тревоги и ее связи со стрессом мало продвинулось с тех пор, как десятки лет назад была идентифицирована ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая.

Здорово чувствовать себя немного беспокойным. Тревога вдохновляет, ободряет и заставляет нас поверить в себя. Но когда они испытывают сильную тревогу, их когнитивные способности парализуются, их сердце бьется быстрее, они потеют, и наступает спутанность сознания.

Исследователи из Университет Юты сделали мышиный нокаут в гене Hoxb8, что привело к хронической тревожности и поведению, подобному OCSD, у мышей. Это было удивительно, потому что Hox-гены обычно гарантируют, что все компоненты нашего тела находятся в правильном месте.

Исследователи обнаружили, что микроглия, а не нейроны, вызывает хроническую тревогу. Они предположили, что микроглия также контролируют нейронные пути, участвующие в тревоге и нормальном уходе за собой. Хроническая тревога и патологический чрезмерный уход берут верх, когда микроглия неисправна. Во время развития ген Hoxb8 особенно маркирует специфический тип микроглии, известный как микроглия Hoxb8.

Основываясь на отслеживании клеточных линий, предполагалось, что желточный мешок, который начинает развиваться на 7,5-й день беременности, был единственным источником микроглии, которая затем мигрировала в растущий мозг примерно на 9,5-й день эмбрионального развития.

Согласно новому исследованию, Runx1 может составлять только 60% зрелой микроглии, оставляя возможность для других линий клеток микроглии. Их лаборатория показала, что существует по крайней мере два пула предшественников микроглии: каноническая микроглия, не относящаяся к Hoxb8, и микроглия Hoxb8, которые также рождаются в желточном мешке, но на день позже (E8.5), затем мигрируют в печень плода и AGM (аорта). Gonad Mesonefros region), где они амплифицируются в 16 и 280 раз соответственно, прежде чем попасть в развивающийся мозг, начиная с E12. даже если не Hoxb8.

Исследователи хотели найти способ связать микроглию Hoxb8 с нейронами/нейронными цепями, которые контролируют беспокойство и ухаживающее поведение. Оптогенетика, избирательное использование запускаемых светом катионных каналов для стимуляции микроглии, была одной из перспективных технологий. Поскольку микроглия не является нейроном и не может генерировать потенциалы действия, это может оказаться нежелательным выбором для этой цели.

С другой стороны, оптогенетическая активация микроглии должна деполяризовать мембранный потенциал клеток, заставляя микроглию передавать сообщения соседним нейронам и активировать их.

Исследователи обсудили, как оптогенетическая стимуляция микроглии Hoxb8 в различных мозг области влияет на поведение. Какие поведенческие эффекты возникают, когда каноническую микроглию, не относящуюся к Hoxb8, стимулируют в тех же областях мозга? К сожалению, они не могут проводить эти исследования напрямую из-за отсутствия генетического маркера для канонической микроглии, отличной от Hoxb8. Они могут противопоставить результаты оптогенетической стимуляции только микроглии Hoxb8 путем оптогенетической стимуляции обеих субпопуляций микроглии.

Эксперименты были разработаны, чтобы увидеть, не было ли поведенческих различий между активацией обеих популяций микроглии и микроглии Hoxb8, что указывает на то, что микроглия, не относящаяся к Hoxb8, не участвует в уходе за телом или индукции тревоги, или активация обеих популяций микроглии приводила к более высокому уровню ухода за телом и тревогой, чем активация обеих популяций микроглии. Активация Hoxb8, что указывает на то, что обе популяции микроглии участвуют в этом поведении.

Оптогенетическая активация микроглии Hoxb8 в определенных областях мозга была высокоэффективной. У живых мышей использовали оптические кабели для специфической стимуляции Channelrhodopsin2 (ChR2) синим лазерным светом, вызывая беспокойство, уход за собой или и то, и другое, в зависимости от того, какие части мозга были активированы.

Модель продемонстрировала, что оптогенетическая стимуляция микроглии Hoxb8 вызывает активность нейронов (пиковая активность) в соседних нейронах. Кроме того, оптогенетическая стимуляция микроглии Hoxb8 in vivo вызывает активацию c-fos в соседних нейронах.

Экспериментальные результаты были неожиданными, поскольку не было никаких поведенческих изменений между активацией обеих популяций микроглии и только микроглии Hoxb8. Вместо этого оптогенетическая стимуляция обеих субпопуляций микроглии в соответствующих областях мозга подавляла поведение, возникающее в результате стимуляции микроглии Hoxb8.

Эти результаты потребовали полного переосмысления того, как взаимодействуют две популяции микроглии, чтобы регулировать уход за собой и беспокойство.

В заключение, новое исследование объясняет появление двух субпопуляций микроглии у мышей, предоставляя прямое доказательство того, что оптогенетическая стимуляция микроглии Hoxb8 приводит к активации активности нейронов в соседних клетках. нейроны.

Обе популяции микроглии становятся фармакологическими мишенями для лечения стойкой тревоги или OCSD. Исследователи продолжат изучать молекулярные механизмы, объясняющие, как эти две популяции микроглии контролируют регулярный уход за телом и тревожное поведение, а также то, как неправильное управление этими уровнями приводит к патологическому поведению, хронической тревожности и поведению, подобному OCSD.

Ссылка на журнал:

1. Навин Нагараджан, Марио Р. Капеччи и др. Оптогенетическая стимуляция микроглии мыши Hoxb8 в определенных областях мозга вызывает тревогу, уход за собой или и то, и другое. Молекулярная психиатрия. DOI: 10.1038/с41380-023-02019-в