Терапия, нацеленная на капсидные белки, показывает перспективы для ВИЧ-1

Терапия, нацеленная на капсидные белки, является многообещающей в качестве кандидата на борьбу с устойчивостью к лекарственным препаратам. вирус иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), которые антиретровирусная терапия (АРТ) может вызывать, согласно результатам исследования, опубликованного в Ретровирусология.

Исследователи заявили, что капсидные белки из-за их противовирусной конструкции играют незаменимую роль в цитоплазматическом переносе ВИЧ-1, уклонении от иммунитета, обратной транскрипции, проникновении в ядро, интеграции, сборке и созревании.

Существует 49 одобренных FDA лекарств от ВИЧ. Существует 7 категорий: антагонисты хемокиновых рецепторов, ингибиторы прикрепления; ингибиторы слияния; ингибиторы переноса цепи интегразы; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ингибиторы постприкрепления; и ингибиторы протеазы.

Согласно исследованию, у АРВТ есть несколько ограничений, включая лекарственную устойчивость, токсичность, передачу вируса, вирусологическую неудачу и ограниченные возможности лечения для тех, кто уже проходил лечение.

По словам исследователей, крайне важно разработать новые методы лечения ВИЧ, чтобы преодолеть эти ограничения и исследовать новые терапевтические мишени.

Воздействуя на коническое ядро ​​вируса ВИЧ-1, также известное как капсид или сердцевина, терапия может нарушить процесс сборки и/или разборки вируса, что приведет к подавлению вируса.

Исследователи рассмотрели различные соединения, которые нацелены на 5 сайтов капсидных белков: апикальный сайт связывания, сайт связывания CAP-1, сайт связывания центральной поры, сайт связывания FG и сайт двукратного связывания.

Они обнаружили, что соединения, нацеленные на сайт связывания ФГ, такие как GS-6207 (ленакапавир; Gilead Sciences) и PF74 (Pfizer), имели успех.

Согласно результатам исследования, разработка PF74 стала важной вехой, несмотря на то, что препарат никогда не применялся в клинике.

Препарат «продемонстрировал субмикромолярную эффективность и служит основой для некоторых из наиболее многообещающих современных соединений, включая аналоги PF74 с повышенной эффективностью, особенно против [capsid proteins] мутанты, проявляющие устойчивость к PF74», — говорится в исследовании.

Основной пептидный остов PF74 также был применен к другим соединениям, нацеленным на капсидные белки, таким как GS-6207, который является чрезвычайно мощной терапией, которая находится на стадии 2/3 клинических испытаний.

Хотя исследователи пришли к выводу, что в настоящее время это наиболее успешный ингибитор капсида, существует мало доказательств того, вызовет ли препарат резистентность во время использования.

Они призвали к дальнейшим исследованиям сайта связывания FG, а также влияния мутаций, связанных с резистентностью, заявив, что это поможет разработать противовирусные препараты, улучшающие лекарственную устойчивость.

Другим примечательным открытием исследования было то, что сайт связывания CAP-1 не имел большого клинического успеха из-за низкой аффинности связывания.

Тем не менее, сайт связывания CAP-1 продемонстрировал потенциал капсидных белков, поскольку это было первое соединение, нацеленное на капсидные белки, заявили исследователи.

Это помогло расширить область применения ингибиторов капсида ВИЧ-1 для каждого из 5 обсуждаемых сайтов связывания.

Исследователи заявили, что Gilead Sciences и Merck объявили о многообещающей комбинации GS-6207 и ислатравира (EFdA; Merck), который представляет собой терапевтическое средство длительного действия, нацеленное на капсидные белки и реверсирующее транскриптазу.

Ссылка

McFadden WM, Snyder AA, Kirby KA et al. Прогнившие насквозь: противовирусные препараты, нацеленные на ядро ​​капсида ВИЧ-1. Ретровирусология. 2021;18(1):41. doi: 10.1186/s12977-021-00583-z