«Токсичный дуэт» может быть скрытым триггером болезни Альцгеймера

Токсическое взаимодействие между амилоидом и белками крови

Новые результаты теперь показывают разрушительное партнерство между двумя ключевыми молекулами: бета-амилоидом (Aβ), пептидом, известным за образование бляшек, и фибриногеном, основным белком крови, участвующим в свертывании крови. Когда Aβ присоединяется к фибриногену, он образует необычные сгустки, устойчивые к разрушению. Эти стойкие сгустки связаны с воспалением и повреждением кровеносных сосудов, и даже очень небольшие количества комплекса, по-видимому, вызывают ранние признаки болезни Альцгеймера, включая потерю синапсов, отек головного мозга и нарушение гематоэнцефалического барьера. Результаты подтверждают тот факт, что сосудистая дисфункция непосредственно способствует нейродегенерации, и подчеркивают новую многообещающую терапевтическую мишень: комплекс Aβ/фибриноген.

«Требуется большее количество Aβ или фибриногена, чтобы вызвать серьезное повреждение мозга при болезни Альцгеймера», — говорит Эрин Норрис, доцент-исследователь лаборатории Сидни Стрикленда в Рокфеллеровском университете. «Но когда они образуют комплекс, вам нужно лишь очень небольшое количество каждого из них, чтобы нанести ущерб. Существует синергетический эффект с Aβ и фибриногеном».

Исследование давней гипотезы

Лаборатория нейробиологии и генетики Патрисии и Джона Розенвальдов Стрикленда изучает эту связь между Aβ и фибриногеном уже почти двадцать лет. Более ранняя работа группы показала, что Aβ связывается с фибриногеном и связала это взаимодействие с прогрессированием болезни Альцгеймера. В то время идея о том, что проблемы с кровеносными сосудами могут играть важную роль в развитии болезни Альцгеймера, была спорной. «Только недавно, благодаря ряду прорывов в этой области, люди начали верить, что сосудистая система участвует в патогенезе болезни Альцгеймера», — говорит Норрис. «С момента наших первых результатов мы сосредоточились на изучении механизмов, объясняющих, как дисфункциональная сосудистая система влияет на болезнь Альцгеймера».

Выявление комплекса было только началом. Исследователи хотели знать, какой ущерб оно может нанести само по себе. Они воссоздали низкие концентрации комплекса Aβ/фибриноген в лаборатории и применили его к тонким срезам ткани головного мозга мышей, а также к живым мышам. Это позволило им наблюдать его эффекты в строго контролируемых условиях.

«Мы хотели по-настоящему показать ущерб — увеличить масштаб того, как именно повреждаются пре- и постсинаптические терминали», — говорит научный сотрудник Элиза Николозо Симойнс-Пирес.

Их эксперименты показали, что, хотя Aβ и фибриноген сами по себе причиняют небольшой вред, даже небольшие количества комбинированного комплекса приводят к серьезным проблемам. Он повредил синапсы, усилил воспаление и нарушил гематоэнцефалический барьер — все это характерные черты болезни Альцгеймера. Когда исследователи использовали антитела, которые предотвращали связывание Aβ с фибриногеном, вредные последствия были значительно уменьшены.

«Мы показали, что комплекс на самом деле вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера, тогда как сами по себе белки этого не делают», — говорит Симойнс-Пирес. «Нарушение гематоэнцефалического барьера позволяет белкам крови проникать в мозг, что приводит к дополнительному вреду».

Ключ к разгадке ранней болезни Альцгеймера и потенциальным методам лечения

Одним из преимуществ исследования является то, что в нем использовались как изолированная ткань мозга, так и живые мыши. «Это был проект in vitro и in vivo, оба дали одинаковый результат», — говорит Норрис. «Мы гораздо более уверены в наших результатах, когда можем продемонстрировать одно и то же в культуре и в живом организме». Далее команда планирует изучить механизм — почему этот комплекс доставляет столько проблем?

Это также может иметь клинические последствия, поскольку исследование предполагает, что даже небольшие количества комплекса Aβ/фибриноген могут вызвать проявления болезни Альцгеймера задолго до появления когнитивных симптомов. Например, у мышей, подвергшихся воздействию комплекса, также наблюдался повышенный уровень фосфо-тау181, биомаркера, используемого у людей для выявления болезни Альцгеймера за годы до появления симптомов. Этот результат повышает вероятность того, что текущее исследование имитирует самые ранние стадии прогрессирования БА и что раннее вмешательство, направленное на сам комплекс, может задержать или предотвратить его.

Хотя развитию болезни Альцгеймера способствуют многие механизмы, команда считает, что этот конкретный путь заслуживает большего внимания. «Это непростая болезнь», — говорит Симойнс-Пирес. «Многие другие факторы могут вызвать нейротоксичность, и мы, конечно, не предполагаем, что ингибирование образования этого комплекса может излечить БА. Но, возможно, воздействие на этот комплекс облегчит некоторые патологии и будет еще более эффективным в сочетании с другими методами лечения».

Эти открытия приближают исследователей на шаг ближе к пониманию того, как распространяется повреждение мозга при болезни Альцгеймера и как прекращение одного токсичного взаимодействия может изменить ситуацию.