Международное исследование, проведенное Лабораторией трансляционной синтетической биологии факультета медицины и наук о жизни (MELIS) Университета Помпеу Фабра, позволило эффективно разработать Cutibacterium Acnes — тип кожной бактерии — для производства и секреции терапевтической молекулы, подходящей для лечения симптомов акне. . Сконструированная бактерия была проверена на линиях клеток кожи, а ее доставка проверена на мышах. Это открытие открывает возможности для расширения возможностей создания неизлечимых бактерий для лечения изменений кожи и других заболеваний с использованием живых терапевтических средств.
В состав исследовательской группы входят ученые из Института биомедицинских исследований Беллвитге (Идибель), Университета Барселоны, Центра белковых технологий Центра регуляции генома, Phenocell SAS, Высшей медицинской школы Бранденбурга Теодора Фонтане, Лундского университета и Орхусского университета.
Акне — это распространенное заболевание кожи, вызванное закупоркой или воспалением волосяных сальных фолликулов. Его внешний вид может варьироваться: от белых и черных точек до пустул и узелков, преимущественно на лице, лбу, груди, верхней части спины и плечах. Хотя прыщи наиболее распространены среди подростков, они могут поражать людей всех возрастов.
Наиболее тяжелые случаи прыщей лечат антибиотиками, убивающими бактерии, живущие в фолликулах, или изотретиноином (известным как аккутан), производным витамина А, который вызывает гибель себоцитов, эпителиальных клеток кожи, вырабатывающих кожное сало. Однако эти методы лечения могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как нарушение гомеостаза микробиома кожи (поскольку они не убивают избирательно бактерии) или фоточувствительность в случае антибиотиков, врожденные дефекты или сильное шелушение кожи в случае изотретиноина.
Результаты исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature Biotechnology, показывают, что исследователи успешно отредактировали геном Cutibacterium Acnes, чтобы секретировать и производить белок NGAL, который, как известно, является медиатором лекарства от прыщей, изотретиноина, который, как было показано, уменьшает выделение кожного сала, индуцируя гибель себоцитов.
«Мы разработали местную терапию с целенаправленным подходом, используя то, что уже есть в природе. Мы создали бактерию, которая живет в коже и заставляет ее производить то, что нужно нашей коже. Здесь мы сосредоточились на лечении прыщей, но эту платформу можно расширить. по ряду других признаков», — говорит Настасья Кнёдльседер, первый автор исследования.
Расширение возможностей создания бактерий
«До сих пор C.acnes считалась трудноизлечимой бактерией. Было невероятно сложно внедрить ДНК и получить белки, вырабатываемые или секретируемые из элемента, встроенного в ее геном», — объясняет Кнёдлседер, постдок в Лаборатории трансляционной синтетической биологии UPF.
Однако, поскольку C.acnes кажется привлекательной синтетической биологической основой для лечения кожных заболеваний из-за своей ниши глубоко внутри волосяных фолликулов – практически там, где выделяется кожное сало -, ее важность для гомеостаза кожи, ее тесный контакт с соответствующими терапевтическими мишенями, а также тот факт, что то, что было показано, что он успешно приживается при нанесении на кожу человека, побудило их настоять на редактировании генома этой неинженерно созданной бактерии.
Чтобы отредактировать геном C.acnes, исследовательская группа под руководством Марка Гуэля сосредоточилась на улучшении доставки ДНК в клетку, стабильности ДНК внутри клетки и экспрессии генов. Ученые рассмотрели меры регулирования, разработав стратегию биосдерживания, чтобы избежать использования элементов, вызывающих проблемы регулирования, таких как мобильные генетические элементы, плазмиды или устойчивость к антибиотикам. Таким образом, полученная синтетическая бактерия обладает функциями безопасности, позволяющими «применять ее в реальной жизни» и рассматривать ее для будущих терапевтических средств для человека.
Синтетический C.acnes способен секретировать и продуцировать NGAL, модулируя выработку кожного сала в клеточных линиях. При нанесении на кожу мышей (единственной модели на животных, способной на сегодняшний день тестировать искусственно созданные бактерии) они приживляются, живут и производят белок. Однако кожа мышей не сравнима с человеческой. У него больше волос, он более рыхлый, содержит меньше липидов и другой механизм потоотделения. Отсюда необходимость в альтернативной модели, лучше представляющей кожу человека, например, в 3D-моделях кожи.
Дорога к терапии
«Мы разработали технологическую платформу, которая открывает возможности для редактирования любых бактерий для лечения множества заболеваний. Сейчас мы сосредоточены на использовании C.acnes для лечения прыщей, но мы можем предоставить генетические схемы для создания умных микробов для приложений, связанных с чувствительностью кожи или иммунная модуляция», — отмечает Марк Гуэль, возглавлявший исследование.
Следуя той же стратегии, это направление исследований будет продолжено в рамках европейского проекта «SkinDev», в рамках которого ученые из лаборатории трансляционной синтетической биологии вместе с ее партнерами будут разрабатывать C.acnes для лечения атопического дерматита, хронического воспалительного заболевания кожи, характеризующегося сухостью кожи. экзема и сильное раздражение, особенно часто встречающиеся у маленьких детей.
Хотя любая стратегия живой терапии должна быть проверена индивидуально, исследователи демонстрируют свой оптимизм в применении этих умных микробов к людям, поскольку неинженерные C.acnes уже были безопасно и эффективно протестированы на коже пациентов.
Кнёдльседер Н., Фабрега М.Дж., Сантос-Морено Дж. и др.
Доставка модулятора кожного сала с помощью искусственно созданного кожного микроба мышам.
Nat Biotechnol, 2024. doi: 10.1038/s41587-023-02072-4