Ученые восстанавливают поврежденные клетки мозга у пациентов с синдромом Тимоти: снимки

Ученые нашли способ восстановить клетки мозга, поврежденные редким и опасным для жизни генетическим заболеванием под названием Синдром Тимоти.

Тип препарата, известный как антисмысловой олигонуклеотид позволило кластерам человеческих нейронов развиваться нормально, даже несмотря на то, что они несли мутацию, ответственную за синдром Тимоти. отчеты в журнале Природа.

Этот подход может помочь исследователям разработать методы лечения других генетических заболеваний, в том числе тех, которые вызывают шизофрению, эпилепсию, СДВГ и расстройства аутистического спектра.

«Это очень интересно, потому что теперь у нас есть инструменты», — говорит Доктор Серджиу Паскапрофессор психиатрии и поведенческих наук в Стэнфордском университете и старший автор исследования.

«Это начало новой эры для многих из этих болезней, которые мы сначала считали неизлечимыми», — говорит Доктор Худа Зогбипрофессор Медицинского колледжа Бэйлора, не принимавший участия в исследовании.

Но в большинстве этих состояний участвуют несколько генов, а не один, и ученые еще недостаточно знают об этих множественных генных нарушениях, чтобы эффективно лечить их с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, говорит Зогби.

Выводы о редком заболевании

Синдром Тимоти диагностирован менее чем у 100 человек во всем мире. Дети, рожденные с ним, часто имеют проблемы с сердцем, аутизм, эпилепсию, задержку развития и умственную отсталость.

Но поскольку синдром Тимоти вызван мутацией одного гена, он дает ученым возможность изучить изменения, влияющие на развитие мозга.

«Редкие синдромы, которые очень четко определены генетически, являются своего рода окнами или Розеттскими камнями, позволяющими понять другие, более распространенные состояния», — говорит Паска.

Итак, Паска провел последние 15 лет, изучая, как мутация, ответственная за синдром Тимоти, изменяет клетки мозга.

Сначала он и его команда использовали клетки кожи пациентов с синдромом Тимоти, чтобы вырастить нейроны в чашке, несущей мутацию. Затем команда перешла к изучению мутации в органоиды мозга — живые кластеры человеческих нейронов, которые собираются в структуры, напоминающие определенные типы мозговой ткани.

Далее команда Паски создала мозг «ассамблоиды», в которых участвуют несколько органоидов, которые образуют связи и взаимодействуют, во многом так же, как это делают области развивающегося мозга.

А в 2022 году команда пересаженный человеческие органоиды с мутацией синдрома Тимоти в мозг новорожденных крыс. Это позволило человеческим клеткам развиваться гораздо дольше, чем в чашке.

Ремонт каждой клетки

Все эти эксперименты позволили команде Паски получить детальное представление о том, как синдром Тимоти влияет на клетки мозга.

Мутация происходит в гене CACNA1C, который участвует в контроле потока ионов кальция в клетки и из них. Эта «сигнализация кальция», в свою очередь, контролирует многие процессы, необходимые для функционирования клетки.

Лаборатория Паски показала, что нейроны с мутацией синдрома Тимоти оставались аномально маленькими и были менее способны образовывать связи. Некоторые мутировавшие нейроны также имели нарушенную способность мигрировать из одной области мозга в другую во время развития.

«По сути, мы каталогизировали все эти отклонения», — говорит Паска. «И в какой-то момент мы собрали достаточно информации о болезни, и терапевтический подход стал самоочевидным».

Этот подход подразумевал разработку антисмыслового нуклеотида — небольшого кусочка синтетического генетического материала, который изменяет белки, вырабатываемые клеткой. Антисмысловой нуклеотид синдрома Тимоти был разработан для замены дефектного белка здоровой версией, что фактически противодействует мутации, ответственной за заболевание.

Чтобы проверить, подействует ли антисмысловой препарат, команда Паски провела эксперимент на новорожденных крысах. Сначала они трансплантировали органоиды головного мозга, содержащие мутацию синдрома Тимоти, в кору головного мозга крыс.

По мере того, как органоиды росли, у них начали развиваться те же дефекты, которые наблюдались в мозгу людей с Тимоти.

Затем команда ввела антисмысловой препарат в нервную систему крыс.

«В течение пары дней вы начнете спасать или восстанавливать все те дефекты, которые мы наблюдали на протяжении многих лет», — говорит Паска.

Нейроны в органоидах стали крупнее и образовали больше связей. Клетки также нормально мигрировали и обладали электрической активностью, что указывает на то, что сигнальная система кальция работает правильно.

Из крыс в людей?

Лаборатория Паски надеется опробовать антисмысловой препарат на людях с синдромом Тимоти в ближайшие пару лет.

Они также изучают, как передача сигналов кальция — клеточный процесс, затронутый при синдроме Тимоти, — может играть роль в гораздо более распространенных заболеваниях, включая шизофрению, биполярное расстройство и расстройство аутистического спектра.

Тем временем ученые работают над антисмысловыми препаратами для лечения других редких генетических заболеваний, влияющих на развитие мозга. К ним относятся Синдром Ангельмана и Ведущий синдром.

Был разработан антисмысловой препарат для лечения спинальной мышечной атрофии, генетического заболевания, влияющего на мышечную силу. одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2016 году.

Все эти состояния вызваны мутациями одного гена. По словам Зогби, разработать антисмысловые методы лечения состояний, в которых задействовано несколько генов, таких как большинство форм аутизма, шизофрении и эпилепсии, вероятно, будет гораздо труднее.

Несмотря на это, говорит она, теперь есть основания полагать, что ученые приближаются к разработке стратегии лечения этих заболеваний.

В 1985 году Зогби оставила свою практику детского невролога, чтобы заняться исследованиями, потому что «мы ничего не могли предложить» пациентам с разрушительными генетическими заболеваниями, такими как Правый синдром и спиноцеребеллярная атаксия. «Мы не знали, что вызывает заболевания», — говорит она.

Теперь учёным известны генетические изменения, ответственные за сотни детских заболеваний, и они начинают разрабатывать методы лечения некоторых из них, включая синдром Тимоти.

«Для меня это сбывшаяся мечта», — говорит Зогби.